最近的高剂量GLP-1 RA研究表明，高剂量GLP-1 RA对血糖和体重的益处是递增的，实现血糖指标的人比例更大，剂量逐步增加能够提高胃肠道耐受性。LY2189265(杜拉鲁肽)在糖尿病每周给药评估(AWARD)-11试验评估了更高剂量的杜拉鲁肽(3.0 mg和4.5 mg每周)与1.5 mg每周相比，显示出更好的HbA_1c 降低(−19.4 vs - 16.8 mmol/mol[−1.77 vs - 1.54%]，估计治疗差异[ETD] - 2.6 mmol/mol[−0.24%])和体重减轻(−4.6 vs - 3.0 kg, ETD - 1.6 kg)

在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，36周时服用4.5 mg，而服用1.5 mg[166]。同样，persist FORTE试验研究了更高的剂量

与之前批准的1.0 mg剂量相比，每周一次皮下semaglutide (2.0 mg)的剂量，报告了HbA的平均变化_1c 从基线到第40周，−23 vs - 21 mmol/mol(−2.1 vs - 1.9%;ETD - 2 mmol/mol[−0.18%])和体重变化- 6.4 kg(服用2.0 mg西米鲁肽时)和- 5.6 kg(服用1.0 mg时)(ETD - 0.77 kg [95% CI−1.55,0.01])[167]。

GLP-1 RA最常见的副作用是胃肠道性质的(恶心、呕吐和腹泻)，往往发生在开始和剂量增加期间，并随着时间的推移而减弱。建议逐步上调剂量以减轻胃肠道影响[164,168,169]。启动GLP-1 RA治疗时应进行教育。GLP-1 RA促进饱腹感，有利于减少食物摄入。帮助人们区分恶心(一种消极感觉)和饱腹感(一种支持减肥的积极感觉)是很重要的。应该鼓励正念饮食:细嚼慢咽，饱了就停止吃，不饿就不吃。也建议少吃正餐或零食，减少高脂肪和辛辣食物的摄入，适度饮酒，增加水的摄入量。在胃肠道不耐受的情况下，可考虑缓慢或灵活的剂量增加[168,169]。

来自其他相关安全领域(胰腺炎、胰腺癌和甲状腺髓质癌)的cvot数据表明，GLP-1 RA不会增加这些风险。GLP-1 RA在罕见的髓样甲状腺癌风险人群中是禁忌症[164]，即那些有髓样甲状腺癌或2型多发性内分泌肿瘤家族史或家族史的人，因为在临床前研究中，在接受GLP-1 RA治疗的啮齿动物中发现甲状腺c细胞肿瘤。在maintain 6 CVOT中观察到的视网膜病变并发症增加似乎与HbA的大小和速度有关_1c 既往糖尿病视网膜病变和高血糖水平患者的降低，这在先前的胰岛素研究中已经发现[170,171]。GLP-1 RA还与胆囊和胆道疾病的较高风险相关[172]。

的其他降糖药物

二甲双胍(Metformin)因其降低HbA的功效高_1c二甲双胍作为单药治疗时低血糖风险最小，体重中性，具有适度减肥的潜力，良好的安全性和低成本，传统上被推荐为2型糖尿病管理的一线降糖治疗。然而，目前正在接受的是，其他方法可能是合适的。值得注意的是，GLP-1 RA和SGLT2i对心血管和肾脏结果的益处已被发现与二甲双胍的使用无关，因此这些药物应被考虑用于CVD、HF或CKD已确定或高风险的人群，且与二甲双胍的使用无关[173-175]。基于的早期联合治疗可在治疗开始时考虑是否需要额外的降糖药疗效或心肾保护，以延长治疗失败的时间[176]。eGFR <30 ml/min / 1.73 m的患者不应使用二甲双胍² 当eGFR <45 ml/min / 1.73 m时，应考虑减少剂量² [177]。使用二甲双胍可能导致血清维生素B水平降低₁₂ 神经病变症状的浓度和恶化;因此，如果水平不足，一般建议定期监测和补充，特别是贫血或神经病变患者[178,179]。

二肽基肽酶-4抑制剂二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)是一种口服药物，可抑制内源性肠促素激素的酶失活，从而导致葡萄糖依赖性胰岛素释放和胰高血糖素分泌减少。它们具有更温和的降糖效果和对体重的中性影响，耐受性好，低血糖的风险最小。cvot已经证明了四种DPP-4i(萨格列汀、阿格列汀、西格列汀和利奈格列汀)在心血管安全的同时不降低心血管风险[141]。在心血管和肾脏微血管结局研究(CARMELINA)试验中，利奈格列汀可降低蛋白尿进展的风险[180]。虽然通常耐受性良好，但发现沙格列汀发生HHF的风险增加，这在其标签中得到了反映，而且很少有关于DPP-4i类[16]的关节痛和过敏反应的报道。

DPP-4i的高耐受性和中等疗效可能意味着它们适用于特定人群和考虑因素。例如，在一项为期6个月的开放标签RCT中，在长期护理和熟练护理设施中比较DPP-4i(利奈格列汀)与基础胰岛素(甘精胰岛素)，平均每日血糖相似，与胰岛素相比，利奈格列汀的低血糖事件较少[181]。在老年2型糖尿病患者中，基础胰岛素+ DPP-4i治疗住院高血糖已被证明是有效和安全的，与基础-胰岛素方案相比，平均每日血糖相似，但血糖变变性更低，低血糖发作次数更少[182]。

2022年5月，FDA批准每周一次皮下给药tirzepatide(一种GIP和GLP-1类RA)，用于改善2型糖尿病成人的血糖控制，作为健康饮食和锻炼的补充。在III期临床试验计划中，tirzeepatide显示出优于安慰剂的降糖疗效[183,184]，皮下西莫格拉肽1.0 mg每周[185]、德格鲁代克胰岛素[186]和甘精胰岛素[187]。对于HbA_1c，安慰剂调整后，每周服用替西肽5、10和15 mg分别降低21 mmol/mol(1.91%)、21 mmol/mol(1.9和[185]、德格鲁代克胰岛素[186]和甘精胰岛素[187]。对于HbA_1c，安慰剂调整后，每周服用替西肽5、10和15 mg分别降低21 mmol/mol(1.91%)、21 mmol/mol(1.93%)和23 mmol/mol(2.11%)，平均体重降低7-9.5 kg[183]。其他代谢益处包括改善肝脏脂肪含量，减少内脏和皮下腹部脂肪组织体积[188]。根据meta分析结果，tirzeepatide在降低血糖和体重方面优于其对照品，包括其他长效GLP-1 RA，但与胃肠道不良事件发生几率增加有关，特别是恶心[189]。与GLP-1 RA类药物一样，替泽肽的处方信息中也包含了类似的警告和注意事项。此外，目前rct的短期数据表明，与对照品相比，噻泽肽不会增加