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、 中国心房颤动患者脑卒中预防规范目录 转自卫健委网站 一、概述 二、心房颤动与脑卒中的流行病学 三、心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝 策略 （一）脑卒中风险评估与抗凝策略 （二）出血风险评估与抗凝策略 四、抗凝药物的选择 五、华法林抗凝治疗 （一）药代动力学特点 （二）药理作用特点 （三）抗凝治疗及监测 （四）对于国际标准化比值异常升高和/或 出血并发症的处理 （五）不良反应 （六）抗凝治疗的管理 六、非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药 （一）种类、药代动力学和药效学特点 （二）适用人群 （三）起始用药和剂量选择 （四）与其他抗凝药的桥接或转换 （五）用药依从性和随访监测 （六）出血的处理 七、抗血小板治疗 八、特殊人群的抗凝治疗 （一）慢性肾脏病合并心房颤动患者的 抗凝治疗 （二）围手术期患者的抗凝治疗 （三）心房颤动射频消融及置入器械围 手术期的抗凝治疗 （四）心房颤动合并冠状动脉粥样硬化 性心脏病的抗凝治疗 （五）心房颤动合并肥厚型心肌病的抗 凝治疗 （六）心房颤动复律时的抗凝治疗 （七）心房颤动患者发生脑卒中后的抗 凝治疗 九、左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防 中的应用 十、心房颤动脑卒中预防的总体治疗建 议 （一）Ⅰ类推荐 （二）Ⅱa 类推荐 （三）Ⅱb 类推荐 （四）Ⅲ类推荐 130 一、概述 心房颤动（简称“房颤”）导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并 严重影响患者的生存质量。预防心房颤动相关脑卒中已成为心房颤动患者综合管 理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同，抗 凝治疗是预防和减少心房颤动所致脑卒中的有效手段，然而我国大多数心房颤动 患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的概率较高。进一步增强对心房颤动 及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是脑卒中）的预防，对于 改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床 工作、做好心房颤动患者脑卒中防治，在国家卫生和计划生育委员会脑卒中预防 办公室的倡导下于2015年制定了《心房颤动患者脑卒中预防规范》（简称规范）。 2017年对该规范进行了修订。随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在心房颤动临床研究中的证据和非药物 治疗经验的增加以及相关领域指南推荐的更新，有必要进一步更新规范中的相关 内容，以便更好的指导心房颤动脑卒中预防工作。 二、心房颤动与脑卒中的流行病学 心房颤动是最常见的心律失常之一。在人群中的发病率约为1%～2%。根据 2004年发表的中国数据，我国30～85岁居民心房颤动患病率为0.77％，其中80岁 以上人群患病率达30％以上。 非瓣膜病心房颤动占心房颤动患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患 者心房颤动的患病率最高（约占40%），其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和 主动脉瓣病变。在发展中国家，心房颤动合并瓣膜性心脏病仍较为常见。 血栓栓塞性并发症是心房颤动致死、致残的主要原因，而脑卒中则是最为常 见的表现类型。在非瓣膜病心房颤动患者中，缺血性脑卒中的年发生率约为 5％， 是无心房颤动患者的 2～7 倍。而瓣膜病心房颤动脑卒中的发生率是无心房颤动 患者的 17 倍，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高。发生脑卒中的风险 在不同的心房颤动类型（阵发性、持续性、永久性）中是类似的。心房颤动所致 脑卒中占所有脑卒中的 20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确 是否存在心房颤动。研究数据表明：心房颤动患者在相同的栓塞风险评分下，亚 洲人群发生脑卒中的风险高于非亚洲人群 131 心房颤动相关脑卒中与非心房颤动相关的脑卒中相比症状重、致残率高、致 死率高、易复发；死亡率 2 倍于非心房颤动相关的脑卒中；医疗费用 1.5 倍于非 心房颤动相关的脑卒中。 虽然已有确凿的研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的心房颤动患者进行规 范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数心房颤动患者并未应用抗凝 治疗。即使在应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值 （INR），或 INR 保持在无效的低水平(＜2.0)。导致这一现状的原因是多方面的， 其中临床医师对于血栓栓塞性并发症的危害性认识不足以及对于传统抗凝药物 华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。实际上，只要严格遵照相关指 南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测，心房颤动患者抗凝 治疗的获益远超过其风险。 三、心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 合理的抗凝治疗是预防心房颤动相关脑卒中的有效措施，但同时亦将增加出 血风险。因此，在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险，只有预防 栓塞事件的获益明显超过出血的风险时方可启动抗凝治疗。 心房颤动患者发生缺血性脑卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特 征对患者进行危险分层是制订正确抗凝策略的基础。 （一）心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 1.非瓣膜病心房颤动脑卒中的风险评估与抗凝策略 非瓣膜病心房颤动根 据血栓栓塞（脑卒中）风险评估决定抗凝策略。CHA 2 DS 2 -VAS C 评分（表 5-1） 是临床上最常用的非瓣膜病心房颤动患者脑卒中风险的评分系统，临床上通过计 算每一项的分值，将心房颤动患者进行风险分层。随着评分的增加，栓塞风险增 加。 根据这一评分系统，如果男性评分≥2 分、女性评分≥3 分推荐抗凝治疗。评 分为 1 分(除外女性性别得分）者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝 药。若评分为 0 分，不需要抗凝及抗血小板药物。女性性别在无其他脑卒中危险 因素存在时不增加脑卒中风险。 表 5-1 CHA 2 DS 2 -VAS C 评分系统 危险因素 评分/分 132 充血性心力衰竭/左心室收缩功能障碍（C） （心力衰竭的症状/体征或有左心室射血分数下降的证 据） 1 高血压（H） 至少两次静息血压＞140/90mmHg 1 年龄≥75 岁（A） 2 糖尿病（D） 空腹血糖＞125mg/dl(7mmol/L)或需要口服降血糖药物和 /或胰岛素治疗 1 脑卒中/TIA/血栓栓塞史（S） 2 血管疾病（V） （既往心肌梗死、外周动脉疾病或主动脉斑块） 1 年龄 65～74 岁（A） 1 女性（Sc） 1 最高累计分 9 2.瓣膜病合并心房颤动的脑卒中风险评估与抗凝策略 风湿性二尖瓣狭窄、 机械瓣或生物瓣置换术后3个月内或二尖瓣修复术后3个月内合并的心房颤动为 栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝指征，无需再进行栓塞危险因素评分。 二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变、主动脉瓣病变、人工生物瓣置换术 3 个月后、 二尖瓣修复术 3 个月后合并心房颤动，上述这些瓣膜病合并心房颤动患者需要根 据 CHA 2 DS 2 -VAS C 评分评估血栓栓塞风险。 （二）出血风险评估与抗凝策略 抗凝治疗可增加出血风险，但在很好地控制 INR、合理选择药物及剂量、很 好地控制其他出血危险因素（如高血压）等规范治疗的情况下，颅内出血的发生 率为 0.1%～0.6%，比既往有明显降低。在治疗前以及治疗过程中应注意对患者 出血风险的动态评估，确定相应的治疗方案。出血风险评估见表 5-2。 表 表5-2 出血风险评估 危险因素分类 具体危险因素 可纠正的危险因素 （1）高血压（尤其是收缩压＞160mmHg） （2）服用维生素K拮抗剂时不稳定的INR或INR达到治疗目标范围值 133 的时间＜60% （3）合并应用增加出血倾向的药物如抗血小板药物及非甾体抗炎药 （4）嗜酒（≥8个饮酒量/周） 潜在可纠正的危险 因素 （1）贫血 （2）肾功能受损(血肌酐＞200μmol/L) （3）肝功能受损[慢性肝病或显著肝功能异常的生化证据(如胆红素＞ 2倍正常上限，天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶＞3倍正常 上限)] （4）血小板数量或功能降低 不可纠正的危险因 素 （1）年龄(＞65岁) （2）大出血史 （3）既往脑卒中病史 （4）需要透析治疗的肾脏病或肾移植术后 （5）肝硬化 （6）恶性疾病 （7）遗传因素 出血危险因素的生 物标志物 （1）高敏肌钙蛋白 （2）生长分化因子-15 （3）血肌酐/估测的肌酐清除率 出血风险增高者亦常伴有栓塞风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证，同时 出血风险亦高时，需对其进行更为谨慎的获益风险评估，纠正导致出血风险的可 逆性因素，严密监测，制订适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净 获益，因而不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。在非瓣膜病心房颤动导 致的脑卒中事件中，其中 70%为致命性或致残性事件。在抗凝所致的大出血并发 症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。对缺血性脑卒中风险高同时伴有 出血风险的患者，应在严密监测下进行抗凝治疗；对出血风险高而脑卒中风险较 低的患者，应慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。 四、抗凝药物的选择 首先应评估抗凝治疗的风险与获益，明确抗凝治疗是有益的。抗凝药物的选 择需根据相应的适应证、产品特征与患者相关的临床因素，同时也要考虑患者的 意愿。 华法林是心房颤动脑卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病心房颤动 134 中已经成为标准治疗。非瓣膜病心房颤动患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防 荟萃分析显示，华法林与安慰剂相比可使脑卒中的相对危险度降低 64％、缺血 性脑卒中相对危险度降低 67%、每年所有脑卒中的绝对风险降低 3.1%、全因死 亡率显著降低 26％。大样本的队列研究显示：在出血高风险人群中应用华法林， 净效益更大。 由于华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮 食、各种疾病状态）影响，在非瓣膜病心房颤动中的应用始终不甚理想。我国心 房颤动注册研究显示：脑卒中高危患者（CHADS 2 ≥2 分）口服抗凝药的比例仅为 10%左右，远低于欧美国家（50%～80%）。即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达 标率（INR 2.0～3.0）也低，大多维持 INR＜2.0。在四项评价 NOACs 的Ⅲ期临 床研究的亚组分析显示，亚洲人群华法林治疗组脑卒中发生率高于非亚洲人群， 且大出血及颅内出血发生率亚洲心房颤动患者也高于非亚洲患者。 NOACs（包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）克服了华法林 的缺点，临床研究证实，NOACs 在减少脑卒中及体循环栓塞疗效上不劣于华法 林，甚至优于华法林；大出血不多于华法林，或少于华法林。所有 NOACs 颅内 出血的发生率均低于华法林。 NOACs 使用简单，不需要常规监测凝血指标，较少食物和药物相互作用。 在四项评价 NOACs 的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群应用 NOACs 与 总体人群的疗效和安全性相符，数值上似更优。 具有抗凝指征的非瓣膜病心房颤动患者，基于 NOACs 较华法林的全面临床 净获益增加，优先推荐 NOACs，也可选用华法林。自体主动脉瓣狭窄、关闭不 全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并心房颤动亦可应用 NOACs。 对于风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后、生物瓣置换术后 3 个月内或二尖 瓣修复术后 3 个月内合并心房颤动患者的抗栓治疗，由于尚无证据支持 NOACs 可用于此类患者，故应选用华法林。 五、华法林抗凝治疗 （一）药代动力学特点 华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度 100%。口服 给药后 90 分钟达血药浓度峰值，半衰期 36～42 小时。吸收后与血浆蛋白结合率 达 98％～99％。主要在肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素 P450 系统代谢， 135 代谢产物由肾脏排泄。 华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、 各种疾病状态）影响。 1.遗传因素的影响 主要遗传因素包括：①华法林相关的药物基因多态性。 国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450（cytochrome P450 2C9，CYP2C9） 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)某些位点的多态性影响了华法林的代谢清除，可导致对华法 林的需求量减少，增加出血风险。目前已商品化的基因检测，主要用于评估 CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30%～60％的华法林个体 差异。由于在临床试验中，基因检测指导的华法林使用方法与常规临床方法的优 劣结论不一致，因此目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以 决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。②华法林的 先天性抵抗。先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5～20倍才能达到抗凝 疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。③凝血因子的基因突变。 2.环境因素的影响 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力 学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物时均会 影响华法林的药效学。 （1）明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲 氧嘧啶等抑制华法林 S 型异构体代谢，胺碘酮是华法林 R 型和 S 型两种异构体 代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。 （2）轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等药物会抑制 华法林 R 型异构体的清除，轻度增强华法林对凝血酶原时间（prothrombin time， PT）的作用。 （3）减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平等会增强肝 脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。 （4）增加出血风险的药物：华法林与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗 血小板药物同时服用，增加出血风险。 （5）长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的 PT 不产生影响。 （6）饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一， 136 应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注 意调整华法林剂量。 （7）研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响，但这方面的研究较 为有限。 （8）疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、乏氧状态、 化疗、发热和甲状腺功能亢进等会影响凝血因子的合成或代谢，增强华法林的抗 凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄 增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。 了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在 合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测 INR 并调整剂量。 （二）药理作用特点 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体需要在还原型维生素K作用下其N末端谷氨酸 残基发生γ-羧化后才具备促凝生物活性，羧化作用使凝血因子发生钙离子依赖性 构象改变，从而提高凝血辅因子结合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。华法林 通过抑制环氧化维生素K还原酶从而抑制环氧化维生素K还原为维生素K，并抑 制维生素K还原为还原型维生素K，使凝血因子前体部分羧基化或脱羧基化受到 影响而发挥抗凝作用。此外华法林还可因抑制抗凝蛋白S和C的羧化作用而具有 促凝血作用。当开始使用华法林治疗时，在促凝血因子未下降前，使活化抗凝蛋 白C和S的水平减少，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能 增强，华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无作用。体内已经活化的凝 血因子代谢后华法林方能发挥抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最长（60～72小 时），其他凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期为6～24小时。服用华法林后2～3天起 效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血功能，凝血因子Ⅱ需多日后 逐渐恢复。 （三）抗凝治疗及监测 由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会 影响到华法林的抗凝作用，因此需要密切监测凝血指标，反复调整剂量。 1.华法林初始剂量 建议中国人的初始剂量为 1～3mg（国内华法林主要的 剂型为 2.5mg 和 3.0mg），可在 2～4 周达到目标范围。某些患者如老年、肝功 能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快 137 速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用 5 天以上，在给予肝素的 第 1 天或第 2 天即给予华法林，当国际标准化比值(international normalized ratio， INR)达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。 与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法 林剂量低于西方人。中国心房颤动抗栓研究中华法林的维持剂量均值为 3mg。为 减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同，大约口服 2～7 天后开始出现抗凝作用。 2.华法林抗凝作用监测 华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关， 而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不 足。 (1)监测指标：PT 是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT 反映凝血酶原、 Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR 是不同实验室测定的 PT 经过凝血活酶的国际 敏感指数(international sensitivity index，ISI)校正后计算得到的。INR 可使不同实 验室测定凝血指标具有可比性。 (2)抗凝强度：在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林 剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最 低。INR在治疗范围内的时间（time in therapeutic range，TTR）＞60%的疗效最 佳。 虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8～ 2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。队列研究提示，接受华法林治疗的 心房颤动患者INR在1.5～2.0范围时脑卒中风险增加2倍，推荐老年患者应与一般 成年人采取相同的INR目标值（2.0～3.0）。 尽管一些研究数据显示中国人心脏瓣膜置换手术后给予低强度华法林抗凝 (INR 1.5~2.5)具有较低的栓塞及出血发生率，但这些患者中合并心房颤动的概率 仅为40.9%。植入人工瓣膜且合并有心房颤动的患者血栓栓塞风险明显增加，故 其最佳的抗凝强度仍推荐为INR 2.0～3.0。 (3)监测频率：住院患者口服华法林 2～3 天后开始每天或隔天监测 INR，直 到 INR 达到治疗目标并维持至少 2 天。此后，根据 INR 结果的稳定性调整为数 天至 1 周监测 1 次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每 4 周监测 1 次。 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测 1 次，当 INR 稳定后，可以每 4 周 138 监测 1 次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到 INR 再次稳定。 治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。 由于老年患者华法林清除减少，其他合并疾病或合并用药较多，应加强监测。 合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频率，并视情况 调整华法林剂量。 长期服用华法林的患者，其 INR 的监测频率受患者依从性、合并疾病、合 并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。 3.剂量调整 初始剂量治疗 1 周 INR 不达标时，可按照原剂量 5%～20%的 幅度调整剂量并连续(每 3～5 天)监测 INR，直至其达到目标值（INR 2.0～3.0）。 如果INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标值范围上下0.5，可不必 调整剂量，酌情复查INR并注意寻找原因。许多研究证实，INR超出目标值范围 将明显增加不良事件的发生率。但单次INR轻度超出目标值范围，不良事件的发 生率相对较低。如果2次INR位于目标值范围之外应调整剂量。可升高或降低原 剂量的5%～20％，调整剂量后注意加强监测。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每天剂量更为 精确。 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：①围手术期（含眼科与口腔科手术）或 外伤；②明显肝功能损害；③中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；④凝血功 能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥2 周之内大面积缺血性脑卒中； ⑦其他出血性疾病。 （四）对于 国际标准化比值 异常升高和/ 或出血并发症的处理 影响 INR 值的有如下因素：INR 检测方法的准确性、维生素 K 摄入的变化、 华法林的吸收及代谢变化、维生素 K 依赖的凝血因子合成及代谢的变化、其他 药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR 超出治疗范围时应注意查找上述 因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表 5-3）。 表 5-3 国标准化比值(INR)异常升高或出血时的处理 INR异常升高或出血情况 需采取的措施 INR＞3.0～4.5 (无出血并发症) 适当降低华法林剂量(5％～20％)或停服1次，1～2天后复查 INR。当INR恢复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始 治疗。或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能 139 使INR升高的因素 INR＞4.5～＜10.0 (无出血并发症) 停用华法林，肌内注射维生素K 1 (1.0～2.5mg)，6～12小时后复 查INR。INR＜3.0后重新以小剂量华法林开始治疗 INR≥10.0 (无出血并发症) 停用华法林，肌内注射维生素K 1 (5.0mg)，6～12小时后复查 INR。INR＜3.0后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有 出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或 重组凝血因子Ⅶa 严重出血 (无论INR水平如何) 停用华法林，肌内注射维生素K 1 (5.0mg)，输注新鲜冰冻血浆、 凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa，随时监测INR。病情稳 定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性 轻微出血、INR在目标范围 内时 不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测 注：维生素K 1 可以静脉、皮下或口服给药。静脉内注射维生素K 1 ，可能会发生过敏反应， 而口服维生素K 1 的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素 K 1 。当应用大剂量维生素K 1 后需要继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K 1 的 作用消失，帮助患者恢复对华法林治疗的反应。 （五）不良反应 1.出血 抗凝治疗可增加患者出血风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注 意对患者出血风险进行动态评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件 的发生率因不同治疗人群而不同。在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究 中，华法林的治疗目标值为INR 2.0～3.0时严重出血的发生率为每年1.4％～ 3.4％，颅内出血的发生率为每年0.4％～0.8％。出血可以表现为轻微出血和严重 出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血 可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重为颅内出血。 服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR 的稳定性等相关； 与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、 脑卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾体抗炎药等相关。 2.非出血不良反应 除了出血外，华法林还有罕见的不良反应。如急性血栓 形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的 3～8 天出现，可能与蛋白 C 和 蛋白 S 缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。 （六）抗凝治疗 的管理 虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专科门诊对 140 患者进行随访、教育并进行系统化管理，能够明显增强患者的依从性和用药的安 全性。INR 即时检测技术（point-of-caretest，POCT），简化了抗凝治疗的检测 流程，为门诊、急诊快速检测以及家庭监测 INR 提供了便利。临床研究显示， 与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用 POCT 进行家庭 自我监测同样安全、有效。有条件的医院应该成立抗凝门诊，以便对使用抗凝药 物的患者进行系统化的管理。 素 六、非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药 （一） 种类、 药代动力学和药效学特点 1.目前非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子Ⅹ（Ⅹa） 和因子Ⅱ（凝血酶原），分别为Ⅹa 抑制剂和直接凝血酶抑制剂。 2.目前在非瓣膜病心房颤动血栓栓塞预防中经过临床试验取得循证医学证 据并在欧美国家获得批准的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群，Ⅹa 抑制剂利伐 沙班、阿派沙班和艾多沙班。其中达比加群、利伐沙班、艾多沙班获得我国食品 药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病心房颤动的血栓栓塞预防。 3.NOACs 的药代动力学特点(表 5-4) 所有 NOACs 的半衰期均较短，服用 简单，不需常规行凝血化验监测，不需常规调整剂量，较少食物或药物相互作用。 表 5-4 NOACs 的药代动力学 项目 达比加群 阿哌沙班 艾多沙班 利伐沙班 生物利用度 3%～7% 50% 62% 单独服用：66% 与餐同服：80%～ 100% 前体药物 是 否 否 否 非肾脏/肾脏清 除率 20%/80% 73%/27% 50%/50% 65%/35% 血浆蛋白结合率 35% 87% 55% 95% 透析清除 50%～60%（可部 分经透析清除） 14%（可部分经透 析清除） 不详（可部分经 透析清除） 不详（可部分经透 析清除） 肝 脏 代 谢 ： CYP3A4 参与 否 是［对清除有中等 作用（约 25%） a ］ 微 弱 （ 清 除 ＜ 4%） 是（肝脏清除约 18%） 进食对吸收影响 无影响 无影响 增加 6%～22%； 增 加 39%( 见 前 141 对暴露作用很小 述) PPI或H2受体阻 断剂对吸收影响 减少 12%～30% （ 对 临 床 无 影 响） 无影响 无影响 无影响 亚洲种族 增加 25% 无影响 无影响 无影响 清除半衰期/小 时 12～17 12 10～14 5～9（青年） 11～13（老年） 其他 消化不良（5%～ 10%） - - 15mg/20mg 必 须 与食物同服 注： a 肝脏总代谢约 25%，主要通过 CYP3A4，而 CYP1A2、2J2、2C8、2C9、2C19 的作用小。 4.NOACs 不同程度地经肾脏排泄，因此所有 NOACs 的临床试验均未入选严 重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min)的患者。 5.应了解每种 NOACs 的药代动力学特点，以及可能发生的药物相互作用， 以利于临床选择并进行随访。影响新型口服抗凝药的主要代谢途径涉及到 P-糖 蛋白和 CYP3A4，凡是经过这些途径转运或代谢的药物，理论上就有可能与 NOACs 发生相互作用，但品种较华法林少得多。 （二）适用人群 1.NOACs 适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动患者，由于其疗效优于 或至少不劣于华法林，且具有良好的安全性和使用方便等特点，可以优先于华法 林使用。 自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并 心房颤动亦可应用 NOACs。心脏人工机械瓣膜和中、重度风湿性二尖瓣狭窄心 房颤动患者禁用 NOACs。心房颤动合并瓣膜病变患者使用 NOACs 的适应证与 禁忌证见表 5-5。 表 5-5 心房颤动合并瓣膜病变患者使用 NOACs 的适应证与禁忌证 疾病 适应证 禁忌证 人工机械瓣膜 √ 中、重度二尖瓣狭窄（通常 为风湿性心脏病起源） √ 轻、中度其他自体瓣膜疾病 （例如，轻中度主动脉瓣狭 窄或反流、退行性二尖瓣反 √ NOACs 的试验中入选了此类患者 142 流等） 重度主动脉瓣狭窄 √ 数据有限（RE-LY 研究排除了此 类患者），这类患者大部分会进 行干预治疗 生物瓣膜术后＞3 个月 √ 可以接受用于因退行性二尖瓣反 流或主动脉瓣病变而手术的患 者。不建议用于因风湿性二尖瓣 狭窄而手术的患者 二尖瓣修复术后＞3 个月 √ 一些 NOACs 研究中纳入了一些 此类患者 经 皮 主 动 脉 瓣 成 形 术 (percutaneous aortic valvuloplasty，PTAV)和经导 管 主 动 脉 瓣 置 入 术 （ transcatheter aortic valve implantation，TAVI） √ 尚无前瞻性研究；也许需要与单 联或双联抗血小板药物合用 肥厚型心肌病 √ 数据少，但是这类患者可能适合 NOACs 2.NOACs 原则上不可用于严重肾功能不全的患者。 （三）起始用药和剂量选择 1.所有患者在开始服用 NOACs 之前，都应进行栓塞风险 CHA 2 DS 2 -VASc 评 分及出血风险因素评估。 2.根据患者的具体情况确定是否使用 NOACs 及种类。要按照我国国家食品 药品监督管理局批准的适应证使用。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。 3.用药前应进行必要的检查，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。计算肌 酐清除率。 143 4.应使用 NOACs 在心房颤动抗凝临床试验中所证实的有效剂量：达比加群 每次 150mg，每天 2 次或每次 110mg，每天 2 次；利伐沙班每次 20mg，每天 1 次；阿派沙班每次 5mg，每天 2 次。艾多沙班每次 60mg，每天 1 次。 5.以下情况应考虑使用低剂量 （1）对于高龄（＞80 岁），或肌酐清除率 30～49ml/min，或出血风险高， 或同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米）者，达比加群应使用每次 110mg， 每天 2 次。 （2）对于肌酐清除率 30～49ml/min，或出血评分高者，利伐沙班应使用每 次 15mg，每天 1 次。 （3）对于肌酐清除率 30～50ml/min、体重≤60kg、合用强 P 糖蛋白 （P-glycoprotein，P-gp）抑制剂者，艾多沙班应使用每次 30mg，每天 1 次。 （4）其他出血高危的患者。 （5）因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。 （四）与其他抗 凝 药的桥接或转换 使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素后立即使用 NOACs，肾功能不好 者可延迟数小时。使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用 NOACs。使 用华法林抗凝治疗的患者，停用华法林后，若 INR＜2.0，可立即换用 NOACs； INR 2.0～2.5 之间，最好第 2 天给药；INR＞2.5，应监测 INR 变化，待 INR＜2.5 后按上述办法换药。使用口服抗血小板药物者，可直接换用 NOACs。 （五）用药依从性和随访监测 1.NOACs 半衰期短，用药后 12～24 小时作用即可消失，因此必须保证患者 服药的依从性，以免因药效下降而发生血栓栓塞。应进行适当的宣教，加强患者 及其亲友对按时服药重要性的认识。 2.如果发生漏服，对于每天 2 次用药的药物，在漏服 6 小时以内，应该补服 前次漏服的剂量；对于高脑卒中风险和低出血风险的患者，补服药物可延长至下 次计划服药时间。对于每天 1 次用药的药物，在漏服 12 小时以内，应该补服前 次漏服的剂量；对于高脑卒中风险的患者，超过 12 小时也可补服。 3.如果忘记是否已经服用，对于每天 1 次用药的药物，若出血风险较低或栓 塞风险较高（CHA 2 DS 2 -VASc≥3）者，可再服 1 次，以后按正常服用；若出血风 险较高或栓塞风险较低(CHA 2 DS 2 -VASc≤2)者，可下次按正常服用。对于每天 2 144 次用药的药物，下次按常规时间和剂量服用。 4.如果不慎服用了 2 倍的剂量，对于每天 1 次用药的药物可按原计划在 24 小时后继续服用原剂量；对于每天 2 次用药的药物，停服 1 次，在 24 小时后开 始按原剂量服用。 5.怀疑药物过量时[患者服用过高剂量，或合并减缓药物代谢的疾病（如急性 肾功能不全），或服用已知与目前服用药物存在相互叠加作用的药物]，凝血试 验有助于确定药物过量的程度和潜在出血风险。正常的活化部分凝血活酶时间 （activated prothrombin time，APTT），可排除高浓度的达比加群；正常的凝血 酶原时间（prothrombin time，PT）也可排除极高浓度的利伐沙班和艾多沙班。 但这些常规凝血试验并不适用于对这些高血药浓度药物的定量检测。考虑到 NOACs 相对较短的血浆半衰期，在无出血的情况下，大部分病例可采取等待观 察的方法。对新近发生的急性药物过量（尤其是≤2 小时），应用活性炭（成人 标准使用剂量 30～50g）有助于减少吸收，任何 NOACs 过量均可考虑使用。如 药物过量伴出血，见第六章非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药第六小节“出血的处 理”。 6.服用 NOACs 不需要常规进行有关凝血的化验检查，但若发生严重出血、 血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不全，怀疑药物相互作用或过量服用时，可 进行相应检测。服用达比加群者，APTT＞2 倍正常上限，说明出血风险增加。 7.需对服用新型口服抗凝药物患者进行定期随访，至少每 3 个月 1 次。每次 随访应了解是否有血栓栓塞和出血事件、药物不良反应、用药依从性和合并用药。 8.对于肾功能正常者每年进行 1 次血常规和肝肾功能检查，如果肾功能受损 [肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≤60ml/min]，监测频率应该增加（例如， 通过将 CrCl 除以 10 即得到肾功能监测的最小频率，以月为单位）。对于有额外 危险因素的患者（如高龄、虚弱、多重合并症等），肾功能监测频率亦应增加。 根据肾功能改变对剂量做相应调整。对于使用达比加群或艾多沙班的患者，由于 其主要通过肾脏清除，监测肾功能尤为重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭 等）对肾功能常会有短暂影响，在这种情况下应重新评估肾功能。 （六）出血的处理 应用 NOACs 时出血的处理见图 5-1。 145 图 5-1 服用 NOACs 患者发生出血的管理 PCC：prothrombin complex concentrates，凝血酶原复合物；aPCC：activated prothrombin complex concentrates，活化凝血酶原复合物。 七、抗血小板治疗 阿司匹林在心房颤动患者的脑卒中预防的疗效一直备受争议。早年的荟萃分 析显示：与安慰剂相比，抗血小板治疗减少了 22%的脑卒中。但其后的研究未能 证实阿司匹林对于心房颤动脑卒中预防的效果，并且出血的风险并不比华法林及 NOACs 少，尤其是对于高龄患者，故不主张将抗血小板制剂用于心房颤动脑卒 146 中的预防。 八、特殊人群的抗凝治疗 （一）慢性肾脏病合并心房颤动患者的抗凝治疗 慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指多种病因导致的肾脏结构或功 能改变，伴或不伴有肾小球滤过率下降，可表现为肾脏损伤指标异常或病理检查 异常。 CKD 会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会 影响经肾脏代谢的药物。CKD 既是出血危险因素又是血栓栓塞的危险因素。 对于心房颤动合并 CKD 需抗凝治疗的患者，根据肌酐清除率决定抗凝策略。 1.口服抗凝药物在轻、中度 CKD（CrCl 30～59ml/min）患者中的应用 对 于心房颤动合并轻、中度 CKD 的患者，华法林减少脑卒中和死亡率的获益是肯 定的。与华法林相比，NOACs 关键试验的各亚组分析显示，所有四种 NOACs 在轻、中度 CKD 和非 CKD 患者中的有效性和安全性是一致的。 2.口服抗凝药物在 CrCl 为 15～29ml/min 患者中的应用 华法林治疗可显著 降低 CKD 患者的脑卒中或血栓栓塞风险，但也会显著增加出血风险。华法林也 未在此类患者中进行过前瞻性随机对照研究。需仔细评估华法林治疗带来的净临 床效应。 由于所有 NOACs 确证试验基本上都排除了 CrCl＜30ml/min 的患者（除外少 数 CrCl 为 25~30ml/min 者应用阿哌沙班），所以尚缺乏关于心房颤动合并严重 CKD 或者肾脏替代治疗患者应用 NOACs 预防脑卒中的随机对照研究数据。然 而，在欧洲，利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班（不包括达比加群）被批准可减量 用于 CrCl 为 15～29ml/min 的患者。基于药代动力学模拟计算，美国已批准低剂 量达比加群每次 75mg，每天 2 次，用于 CrCl 为 15～29ml/min 的患者。针对这 些难治性患者的治疗，迫切需要进一步随机试验的数据。 3.口服抗凝药物在 CrCl＜15ml/min 或透析患者中的应用 华法林在此类患 者中的应用也缺乏强有力的证据，华法林可降低脑卒中和栓塞的发生率，但出血 风险明显增加。唯一一项评估净获益的注册研究发现，依赖透析的患者应用华法 林治疗后其总体死亡率无变化。所以此类患者抗凝决策仍是多学科、高度个体化 治疗方案，并需遵从患者的个人意愿。 NOACs 在终末期肾功能不全和透析患者中应用的有效性和安全性尚不清 147 楚，目前正在进行研究。在缺乏硬终点的情况下，严重肾功能不全（CrCl＜ 15ml/min）及透析患者应尽量避免常规使用 NOACs。 （二）围手术期患者的抗凝治疗 围手术期何时停用以及何时重启抗凝药物，应同时考虑患者的临床特征（包 括年龄、出血史、伴随治疗和肾功能等）和手术的出血风险（表5-6）。侵入性 外科操作需要临时停用口服抗凝药，但一些损伤性较小的操作出血风险相对低， 停用抗凝药不是必需的，需结合患者的临床特征综合判断。 表 5-6 外科手术出血风险分级 分级 描述 出血风险极低的手术 （1）口腔科操作：拔除 1～3 颗牙齿；牙周手术；脓肿切开引流；种植体定位 （2）青光眼或白内障手术 （3）无活组织检查或切除的内镜检查 （4）浅表手术（如脓肿切开引流、小的皮科手术等） 出血风险低的手术（出 血不常见或临床影响 较小） （1）内镜活检 （2）前列腺或膀胱活检 （3）电生理检查或射频导管消融（除复杂手术外，见本表“出血风险高且血栓栓塞 风险高的手术”项） （4）非冠状动脉的造影检查（对于冠状动脉造影和急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）：见本章第四节“心房颤动合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的抗 栓治疗”部分） （5）起搏器或埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)植 入术（不存在复杂的解剖学异常，如先天性心脏病） 出血风险高的手术（出 血常见和/或临床影响 大） （1）复杂内镜操作[如息肉切除术，内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）+括约肌切开术等]脊髓或硬膜外麻醉；诊断性腰 椎穿刺 （2）胸部手术 （3）腹部手术 （4）大型矫形外科手术 （5）肝活检 （6）经尿道前列腺切除术 （7）肾活检 （8）体外冲击波碎石术（extracorporeal shock-wave lithotripsy，ESWL） 出血风险高且血栓栓 塞风险高的手术 a 复杂的左侧消融（肺静脉隔离，部分室速消融） 注：对于每位患者，应评估其本身的出血和血栓栓塞的风险，并与手术医师讨论后决定治疗方案。 a 术前末次服药时间≥1～24小时不等。 1.围手术期患者华法林的应用 148 （1）手术前：正在接受华法林治疗的心房颤动患者在手术前需暂时停药。 若非急诊手术，一般需要在术前 5 天左右（约 5 个半衰期）停用华法林，并使 INR 降低至 1.5 以下。若 INR＞1.5，但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～ 2mg）维生素 K 1 ，使 INR 尽快恢复正常。 服用华法林治疗的心房颤动患者，如存在较高血栓栓塞风险，建议桥接治疗。 中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量（5 000U）普通肝素（unfractionated heparin，UFH）皮下注射或预防剂量（0.5mg/kg，每日 2 次）的低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）皮下注射。高度血栓栓塞风险的患者，当 INR 下降时，开始全剂量（负荷量 80~100 U/kg、最高剂量 5 000 U 静脉注射后， 18U·kg -1 ·h -1 静脉输注或 15 000~20 000 U 每 12 小时一次皮下注射）UFH 或治疗 剂量（1mg/kg，每日 2 次皮下注射）的 LMWH 治疗。术前持续静脉应用 UFH 者，术前 6 小时停药；术前皮下注射 UFH 或 LMWH 者，术前 24 小时停药。 （2）手术后：根据手术出血的情况，在术后 12～24 小时重新开始抗凝治疗， 出血风险高的手术，可延迟到术后 48～72 小时再重启抗凝治疗，术后起始可用 UFH 或 LMWH 与华法林重叠。在华法林抗凝达标后，停用 UFH 或 LMWH。 2.围手术期 NOACs 的应用 服用 NOACs 的患者，由于其可预测的抗凝效 果，起效快，半衰期较短，停药后作用消除快，在手术前短期停药和手术后重新 服用时无需桥接治疗。 （1）手术前：根据出血风险及肾功能状态决定 NOACs 停用的时间（表 5-7）。 当出血风险极低，且即使出血也可进行适当的局部压迫治疗，如一些口腔科的手 术或白内障、青光眼手术，可以在 NOACs 抗凝治疗的谷值浓度时进行手术（如 最近一次服药 12 小时或 24 小时之后，根据每天 2 次或每天 1 次服药而定）。 （2）手术后：如果手术后即刻能够完全止血，可在 6～8 小时后开始服用 NOACs。大多数外科手术后 48～72 小时再重启抗凝治疗。 表 5-7 择期手术前末次 NOACs 服药时间 达比加群 阿哌沙班-艾多沙班-利伐沙班 无重要出血风险和/或能够充分局部止血：在谷浓度时手术（即末次服药后 12 小时或 24 小时） 低危 高危 低危 高危 CrCl≥80ml/min ≥24小时 ≥48小时 ≥24小时 ≥48小时 CrCl 50～79ml/min ≥36小时 ≥72小时 ≥24小时 ≥48小时 149 CrCl 30～49ml/min ≥48小时 ≥96小时 ≥24小时 ≥48小时 CrCl 15～29ml/min 无适应证 无适应证 ≥36小时 ≥48小时 CrCl＜15ml/min 无正式的适应证 无需使用 LMWH/UFH 桥接治疗 注：在低出血风险手术≥24小时后或高出血风险手术≥48～72小时后重新开始足量NOACs治疗。低危=出血 风险低和/或出血影响小的手术；高危=出血风险高和/或出血影响大的手术（表5-6）。 （三）心房颤动射频消融 及置 入器械围手术期 的 抗凝治疗 1.射频消融术前 心房颤动持续时间不详或≥48小时的患者，需应用华法林 达标或新型口服抗凝药物至少3周或行经食管超声排除心房内血栓。华法林抗凝 达标者术前不需要停药，维持INR在2.0～2.5。NOACs可以术前12～24小时停用 或不停用。 2.射频消融术中 术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素，并维持活 化凝血时间（activated clotting time，ACT）在300～400秒。 3.射频消融术后 术后如果止血充分，且已证实无心包积液，鞘管拔出3～4 小时后恢复使用NOACs或华法林。消融术后应用华法林或NOACs抗凝治疗至少2 个月。此后是否需要长期抗凝取决于栓塞危险因素。 4.置入器械围手术期 对于置入器械（如起搏器）者，近年来的研究得出的 结论是，围手术期不停用华法林，可减少出血及血栓事件。对于服用NOACs的 患者，推荐采用在手术当日早晨服用、术后第1天重新启用NOACs。 （四）心房颤动合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的抗栓治疗 1.心房颤动合并冠状动脉粥样硬化性心脏病拟行急诊或择期经皮冠状动脉 介入术(percutaneous coronary intervention，PCI) 使用华法林的患者在接受择期 或紧急PCI时应继续使用。但不清楚对NOACs是否可以这样做，因为所有的临床 试验中，接受NOACs治疗的患者在行PCI时均建议停用。故目前仍建议择期PCI 时，最好应停用NOACs 24小时以上。 2.心房颤动合并急性冠脉综合征（ACS）和/或 PCI 后抗栓治疗 心房颤动伴 ACS 和/或 PCI 不但是一种常见的临床情况，也使抗凝和抗血小板治疗更加复杂， 并且具有更高的发病率及病死率。双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）可以预防支架内血栓，但其不足以预防脑卒中。口服抗凝药是预防脑卒 中的基石，但其本身不足以预防新发冠状动脉事件，尤其是 ACS 或 PCI 术后近 期的冠状动脉事件。当心房颤动合并 ACS 和/或 PCI 后需要联合抗栓治疗。临床 150 上将口服抗凝药联用阿司匹林或一种 P 2 Y 12 抑制剂称为“双联抗栓治疗”，将抗凝 药联用阿司匹林及一种 P 2 Y 12 抑制剂及称为“三联抗栓治疗”，而将阿司匹林联用 一种 P 2 Y 12 抑制剂称为“双联抗血小板治疗”。口服抗凝药与一种或两种抗血小板 药物联用，减少缺血事件同时将不可避免地显著增加出血风险，因而临床实践中 应尽量避免长期三联抗栓治疗。 到目前为止，在心房颤动合并 ACS 和/或 PCI 的患者完成了三项前瞻随机对 照研究评价 NOACs 联合一种 P 2 Y 12 抑制剂的双联抗栓治疗与华法林联合两种抗 血小板的三联抗栓治疗的安全性和有效性。这些研究主要终点为出血事件，统计 效能不足以比较相对发生率少的脑卒中、再梗死及支架内血栓事件。研究显示： 以NOACs 为基础的双联抗栓治疗较以华法林为基础的三联抗栓治疗可明显降低 出血，并且血栓栓塞事件相似。 心房颤动合并 ACS 和/或 PCI 目前建议：①推荐应用新一代药物涂层支架。 ②尽量缩短三联抗栓治疗的时间，出血风险极高患者可考虑起始双联抗栓治疗 （抗凝联合一种 P 2 Y 12 抑制剂）。联合抗栓治疗的方案、时程需要根据冠状动脉 血栓事件的风险、心房颤动脑卒中及栓塞风险及出血风险进行个体化调整。③尽 量采用桡动脉入路，以减少出血风险。④必要时联用质子泵抑制剂或 H 2 受体拮 抗剂，以减少消化道出血风险。 心房颤动合并 ACS 患者联合抗栓治疗建议：①出血风险高：三联抗栓治疗 （华法林或 NOACs、阿司匹林联合氯吡格雷）1 周至 1 个月，其后应用华法林 或 NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的双联抗栓治疗至 ACS 和/或 PCI 术后 1 年。出血风险极高的患者也可考虑起始双联抗栓治疗。②出血 风险低、血栓栓塞风险高，则用三联抗栓治疗 1～6 个月，其后应用华法林或 NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的双联抗栓治疗至 ACS 和 /或 PCI 术后 1 年。 心房颤动合并择期 PCI 患者联合抗栓治疗建议：①出血风险高：三联抗栓治 疗 1 周左右，其后应用华法林或 NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡 格雷）的双联抗栓治疗至 PCI 术后 6 个月。其后，单用口服抗凝药。如果出血风 险极高，CHA 2 DS 2 -VAS C 评分男性=1 分（女性=2 分），可以起始 DAPT 治疗。 ②出血风险低、血栓栓塞风险高，则用三联抗栓治疗 1～3 个月，其后应用华法 林或 NOACs 与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的双联抗栓治疗至 PCI 151 术后 1 年。 3.心房颤动合并稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病或动脉粥样硬化 心房 颤动患者合并稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（ACS 或 PCI 后 1 年）、颈动 脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司 匹林等效。NOACs 比华法林的优势在心房颤动伴稳定冠状动脉粥样硬化性心脏 病患者中应该是一致的。对于所有稳定冠状动脉粥样硬化性心脏病合并心房颤动 的患者，均推荐口服抗凝药单药治疗，除非患者冠状动脉事件风险非常高，且出 血风险较低，否则不主张口服抗凝药联合抗血小板治疗。 （五）心房颤动合并肥厚型心肌病的抗凝治疗 肥厚型心肌病合并心房颤动血栓栓塞事件发生率高，不需要进行 CHA 2 DS 2 -VAS C 评分，均应抗凝治疗。 （六）心房颤动复律时的抗凝治疗 在心房颤动持续时间＞48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律 前应使用剂量调整的华法林（INR 2.0～3.0）或NOACs进行至少3周的抗凝治疗。 或经食管超声检查无左心房或心耳血栓，在抗凝治疗下，提前进行转律治疗（不 必等待3周的抗凝治疗）。复律后继续进行4周的抗凝治疗。其后，具有栓塞危险 因素的患者，继续长期抗凝治疗。 心房颤动发作＜48小时的患者在应用普通肝素或低分子肝素或NOACs治疗 下可直接进行心脏复律。转律后无栓塞危险因素可不抗凝。但若具有脑卒中危险 因素的患者，长期抗凝治疗。 心房颤动发生＞48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或 肺水肿）应立即进行心脏复律，尽快启动抗凝治疗。复律后继续抗凝治疗。口服 抗凝治疗的持续时间（4周或长期）取决于患者是否存在脑卒中的危险因素。 （七）心房颤动患者发生脑卒中后的抗凝治疗 抗凝治疗可有效预防心房颤动患者发生脑卒中。心房颤动相关脑卒中早期复 发率高，脑卒中后 7～14 天内应用非口服抗凝药未降低脑卒中复发，但显著增加 出血，并且死亡率及致残率两者相似。目前对心房颤动患者脑卒中后的急性期抗 凝治疗的安全性和有效性研究较少。 荟萃分析显示，心房颤动患者脑卒中急性期使用抗凝治疗效果并不优于阿司 匹林，出血风险却显著增加。 152 研究显示，大面积缺血性脑卒中后即刻应用非口服抗凝药增加出血风险，且 未能降低脑卒中复发率；小面积脑卒中、短暂性脑缺血后即刻应用或持续应用抗 凝治疗获益大于风险。 缺血性脑卒中后，必须在（复发性）脑卒中风险超过继发性出血转化的风险 时才能做出（重新）开始口服抗凝药物治疗的推荐。启用抗凝药的时机取决于脑 卒中的严重性，在未启用抗凝药物前，可应用抗血小板药物。 现在缺乏应用NOACs时出现TIA或脑卒中后重启抗凝药物的大量研究数据， 应由多学科团队（包括神经内科、影像科、心内科，必要时血液科等）根据患者 的情况进行个体化处理，目前的推荐只是基于专家共识。重启NOACs与华法林 的临床实践相类似。具体建议如下。 1.TIA患者，可继续服用NOACs，也可推迟1天服用。 2.轻度脑卒中美国国立卫生院神经功能缺损评分（national institutte of health stroke severity scale，NIHSS）＜8分的患者，如果没有临床恶化或有临床改善， 预计抗凝不会显著增加患者继发性出血转化的风险，可以在缺血性脑卒中后≥3 天开始口服抗凝药。 3.中度脑卒中（NIHSS 8～15分）患者，通过再次脑成像（使用CT或MRI检 查）排除继发性出血转化的风险后，可以在缺血性脑卒中后≥6天开始抗凝治疗。 4.重度脑卒中（NIHSS＞16分）患者，（重新）启用抗凝治疗之前24小时内 通过头颅CT或MRI除外出血转化的风险，可以在缺血性脑卒中后≥12天开始抗凝 治疗。 5.不建议给正在使用抗凝治疗的脑卒中患者进行溶栓治疗。 6.心房颤动相关脑卒中长期口服抗凝药（华法林、NOACs）明确获益。NOACs 在减少颅内出血、出血性脑卒中方面更具优势。 九、左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防 中 的应用 左心耳是心房颤动血栓栓塞的主要来源，90%～100%的非风湿性心脏病心 房颤动患者血栓可能来源于左心耳，封闭左心耳理论上是预防心房颤动患者栓塞 并发症的有效途径之一。 对于大多数具有脑卒中危险因素的心房颤动患者优先选择口服抗凝药预防 脑卒中。对于长期口服抗凝药出血风险高、不耐受、依从性差的患者，左心耳封 堵可作为一种替代治疗。 153 左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防的应用可能适用于：对于CHA 2 DS 2 -VAS C 评分男性≥2分（女性≥3分）的非瓣膜性心房颤动患者，如具有下列情况之一：① 不适合长期规范化抗凝治疗；②长期规范化抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓 塞事件；③HAS-BLED评分≥3分，术前应做相关影像学检查以明确左心耳结构特 征，以便除外左心耳结构不适宜手术者。考虑到经皮左心耳封堵术的初期学习曲 线及风险，建议在心外科条件较好的医院开展此项技术。 十、心房颤动脑卒中预防的总体治疗建议 在心房颤动脑卒中预防治疗推荐等级上，本规范采用国内外指南常用方法， 即Ⅰ类：有充分证据证明符合该适应证的患者能获益；Ⅱa 类：有较充分证据证明 患者能获益；Ⅱb 类：该类适应证的患者可能获益，但证据尚不充分或有争议； Ⅲ类，该类适应证患者不能获益或有害。证据等级也按惯例分为 A、B、C 三级， A 级：大量的临床随机对照试验数据提供了充分一致的证据；B 级：临床随机对 照试验提供了充分的证据，但临床试验数据（包括试验个数和病例数）有限尚未 达到 A 级的标准；C 级：专家共识。 （一）Ⅰ 类推荐 1.根据发生血栓栓塞的风险选择抗栓治疗。（B 级证据） 2.CHA 2 DS 2 -VAS C 评分男性≥2 分（女性≥3 分），在充分风险评估并与患者 沟通后可选择：①NOACs（A 级证据）；②华法林（INR 2.0～3.0）。（A 级证 据） 3.有抗凝治疗适应证，在使用华法林治疗时难以控制 INR 达到目标治疗范围 （2.0～3.0）或不能常规监测 INR（每月至少 1 次）或华法林严重副作用及其他 禁忌时，可选用新型口服抗凝药。（A 级证据） 4.机械瓣术后/风湿性二尖瓣狭窄，建议应用华法林抗凝，INR 目标值 2.0～ 3.0。（B 级证据） 5.使用直接凝血酶抑制剂或Ⅹa 因子抑制剂前应评估肾功能，此后每年至少 重新评估 1 次。（B 级证据） 6.定期再评估脑卒中和出血的风险及药物的副作用，并据此调整原抗凝治疗 方案。（C 级证据） （二）Ⅱa 类推荐 1.CHA 2 DS 2 -VAS C 评分为 1 分(除外女性性别得分）者，根据获益与风险衡量， 154 可考虑采用口服抗凝药。（B 级证据） 2.有抗凝治疗适应证，颅内出血风险较高的患者，可选用 NOACs。（B 级 证据） 3.有抗凝治疗适应证，伴终末期肾病（肌酐清除率＜15ml/min）或透析治疗 的患者，可用华法林抗凝。（B 级证据） （三）Ⅱb 类推荐 有抗凝治疗适应证，但不适合长期规范抗凝治疗；或长期规范抗凝治疗的基 础上仍发生脑卒中或栓塞事件，可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件（C）。 （四）Ⅲ 类推荐 1.服用华法林后，INR 控制较好，且无明显副作用，应推荐继续使用华法林 而无必要更换为 NOACs。（C 级证据） 2.对严重肾功能损害（肌酐清除率＜15ml/min）者，不应使用 NOACs。（C 级证据） 155 5.中国心房颤动患者脑卒中预防指导规范参考文献 参考文献 [1] 周自强,胡大一,陈捷,等.中国心房颤动现状的流行病学研究[J].中华内科杂 志,2004,43:491. 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