2019 SOGC 临床实践指南：硫酸镁对胎儿的神经保护

作用”解读

唐宇平，韩欢，应豪

【摘 要】 脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）是早产儿常见且严重的并发症，严重威胁早产儿健康。越来越多的证据表

明，产前应用硫酸镁进行神经保护可减少早产儿 CP 的发生。2019 年加拿大妇产科医生协会（The Society of Obstetri－

cians and Gynaecologists of Canada，SOGC）归纳和整理了硫酸镁胎儿神经保护作用的最新临床研究证据，针对使用硫酸

镁的孕龄、时机、给药方案、是否需要二次用药及新生儿复苏等临床问题，给出了相应临床意见和推荐。现对其推荐要

点进行解读，以期为我国医务工作者提供借鉴。

【关键词】 硫酸镁；早产；脑性瘫痪；死亡；神经保护

近年来，产前应用硫酸镁对早产儿进行神经保护得到越来越多的关注。2019 年加拿大妇产科医生协会（The Society of Obstetricians and Gynaecologists

of Canada，SOGC）对 2011 年硫酸镁对胎儿的神经保护临床指南进行了更新，本文将对其推荐要点进行

解读。

1 硫酸镁对早产儿神经保护作用

1.1 早产（preterm birth）概述 不同国家根据新生儿医疗救治水平对早产孕周的定义不同，我国早产是指妊娠达到 28 周但不足 37 周分娩者 [1] ，2011

年中国早产儿发生率为 7.1% [2] 。根据分娩孕周可分为早期早产（28～31 +6 周）、中期早产（32～33 +6 周）和晚期早产（34～36 +6 周），发达国家还把妊娠 28 周之前的分娩称为“超早产”。产前应用糖皮质激素和出生后使用表面活性物质可改善早产儿结局，但出生后神经系统障碍是影响早产儿健康的另外一个重要问题。与早产相关的临床严重神经系统不良结局包括脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）和运动损伤，其他不良结局包括失明、耳聋、发育迟缓、认知延迟、学习成绩差和行为障碍。早产是 CP 最常见的原因，孕 23～27周出生的早产儿中 CP 发病率为 9.1%，比足月妊娠高 79 倍 [3] 。

1.2 CP 概述 CP 是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，该症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。CP

的运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题。CP 一般可在出生后 1～2 年诊断，但如果患儿症状比较轻微，需要更长时间才能做出诊断 [4] 。CP 的发病率为活产儿的 2‰～2.5‰，与足月儿相比，孕 34～36 周分娩的早产儿 CP 风险增加 3 倍，孕 30～33 周分娩的早产儿 CP 风险增加 8～14 倍，孕28～30 周分娩的早产儿 CP 风险增加 46 倍，＜孕 28周分娩的超早产儿 CP 风险增加 30～80 倍。多胎妊娠也同样增加 CP 风险。与 CP 相关的经济负担都是巨大的，2003 年美国疾控和预防中心计算每 1 位 CP患者所消耗的终身医疗保健和社会成本为 921 000美元。

虽然早期诊断和干预可改善神经可塑性和功能，但目前尚无治愈 CP 的方法，因此有效的预防措施显得尤为重要，而产前使用硫酸镁可能成为产前干预的重要措施之一。

1.3 硫酸镁用于神经保护 20 世纪 80 年代发表的2 项研究表明，子痫前期孕妇分娩的早产儿中枢神经系统不良结局的发生率低于未合并子痫前期孕妇分娩的相同孕周新生儿 [5-6] 。1995 年，一项基于加利福尼亚 CP 项目数据进行的病例对照研究证实产前使用硫酸镁与出生体质量＜1 500 g 的婴儿 CP 发生率低相关 [7] 。虽然硫酸镁预防和治疗母体子痫的有效性已得到充分证实，但其如何作为神经保护剂的机制尚不明确。现有研究提示镁在许多细胞内过程中

发挥作用，包括舒张脑血管、减少炎性细胞因子和/或氧自由基、抑制钙流入细胞 [8-9] ，这可能是硫酸镁神经保护的机制，并且动物研究显示其有神经保护作用 [10-11] 。2002—2008 年，有 5 项关于硫酸镁用于胎儿神经保护的随机对照研究（包含 6 145 名婴儿）。2009年 3 项荟萃分析使该领域的研究达到一个里程碑，所有分析都指出产前使用硫酸镁可保护胎儿神经从而降低儿童 CP 的风险 [12-14] 。因其胎儿神经保护作用，产前使用硫酸镁时，预防 1 例新生儿死亡或 CP的需治人数（number need to treat，NNT）为 43（基于镁试验组总体事件率为 14.9%，安慰剂治疗对照组为 17.2%），预防 1 例 CP 的 NNT 为 63（基于镁试验组总体事件发生率为 3.4%，安慰剂治疗对照组为5.0%）。与其他已建立的产科干预措施例如重度子痫前期妇女使用硫酸镁预防子痫的 NNT 为 50 相比，产前应用硫酸镁保护脑神经是值得临床推广的。2017年一项使用产前镁个人参与者数据（AntenatalMagnesium Individual Participant Data，IPD）的荟萃分析再次证实，产前使用硫酸镁可降低任何原因导致的早产新生儿 CP 的发病率，并降低胎儿/婴儿死亡或 CP 的综合风险 [15] 。

1.4 硫酸镁在产科中的使用 在加拿大产科实践中，硫酸镁广泛并且有效地用于子痫的预防和治疗。在中国 2015 年妊娠期高血压疾病诊治指南中，硫酸镁被认为是子痫治疗的一线药物（Ⅰ-A），也是重度子痫前期预防子痫发作的预防用药（Ⅰ-A）[16] 。而由于硫酸镁的保胎作用无效，因此已不再推荐使用硫

酸镁进行安胎 [14] 。

2 产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护的孕龄2019 年 SOGC 指南建议从胎儿具有存活能力至孕 33 +6 周之间即将分娩的孕妇，均应考虑产前使用硫酸镁以达到胎儿神经保护的目的（Ⅱ-1B）。关于应用硫酸镁的孕龄存在一些不确定性。在相关研究中尚未指定具有生存能力的最小孕龄，因此临床决策可以考虑父母的选择和学会定义的临界值。荟萃分析中每个研究中研究对象的孕龄上限不同，范围为 30～33 +6 周，使得孕龄上限的推荐存在挑战 [12-14] 。

确定孕龄界限有两个关键因素：①孕龄修正的潜在影响，即硫酸镁在不同孕龄可能产生的影响不同；②不同孕龄的 CP 基线患病率，因为疾病的基线

患病率越高，预防损害的 NNT 将越少。2010 年 3 月澳大利亚国家临床实践指南推荐仅在＜孕 30 周时推荐产前使用硫酸镁 [17] 。同年，美国妇产科学会发布关于硫酸镁用于胎儿神经保护的共识，认为现有证据表明在预期早期早产前使用硫酸镁可降低存活婴儿 CP 的风险，但没有关于孕龄上限的官方意见 [18] 。2011 年 SOGC 指南建议将＜孕 32 周（即≤孕 31 +6周）作为硫酸镁治疗的孕龄上限，以便在孕早期适当使用硫酸镁和孕晚期过度使用硫酸镁之间达成平衡。2015 年，世界卫生组织关于改善早产儿结局的干预措施推荐中建议在＜孕 32 周使用硫酸镁行胎儿神经保护 [19] 。目前尚不确定硫酸镁的神经保护作用是否取决于出生时的孕龄。在对 4 项使用硫酸镁进行胎儿神经保护的随机试验中孕龄的亚组分析发现，所有孕龄亚组（＜28 周，＜30 周，＜32 周，＜34 周）应用硫酸镁治疗后，新生儿 CP 的发生率均明显降低，而仅在＜34 周亚组应用硫酸镁治疗后，新生儿死亡或 CP的发生率明显降低。同样，在对 6 项相关随机试验中孕龄的亚组分析发现，所有孕龄亚组使用硫酸镁治疗后 CP 的发生率均降低。研究同时发现预防 1 例 CP