2022年12月20日，美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）公布了《2023 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》。与2022第1版指南相比，流程图有改变，但讨论部分未进行更新。现对新版指南进行简要介绍及讨论。

1.1    葡萄胎部分更新    （1）在标题处去除了“非侵蚀性”，只保留“葡萄胎”。（2）监测：对于初始治疗后连续3次人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）阴性者，考虑每3个月检测1次hCG，共6个月。（3）脚注c修改为：“必要时考虑加用氨甲环酸。”

1.2    葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤（post-molar gestational trophoblastic neoplasia，post-molar GTN）部分更新    经评估无子宫外转移且世界卫生组织（WHO）预后评分≤4分者考虑再次刮宫。

1.3    妊娠滋养细胞肿瘤部分更新    （1）低危型GTN更改为联合方案者，hCG正常后巩固2~3个疗程，去除了“首选2个疗程”。（2）高危型GTN或Ⅳ期患者，化疗后hCG未下降至正常，包括以下3种情况：hCG呈低水平平台、缓解后复发、以及对EMA/CO方案反应不好；后续治疗的选择包括：①EMA/EP；②EP/EMA；或③对EP/EMA不耐受患者，可选用含博来霉素、异环磷酰胺或紫杉醇的以铂类为基础的方案，以及可能的情况下同时考虑切除化疗耐药病灶。（3）胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）/上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）：随访监测部分将“PET-CT”更改为“FDG-PET-CT”。

1.4    GTN的系统治疗    （1）高危GTN的初始治疗推荐方案EMA/EP和EP/EMA中的顺铂剂量从60～75mg/m2更改为75mg/m2。（2）高危GTN免疫治疗部分将帕姆单抗和纳武单抗作为首选的PD-1抑制剂。

1.5    妇科疾病幸存者指导原则    增加了关于后续妊娠的内容。推荐：在孕早期行超声检查确认宫内妊娠；胎盘行病理学评估；产后6周检测hCG，以证实降至正常水平。

2.1    葡萄胎的初始治疗    对于葡萄胎患者，首先需要进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部X线检查（如果胸部X线提示转移，则行胸部/腹部/盆腔CT和脑部MRI检查，并且在初次清宫后即按照妊娠滋养细胞肿瘤处理）、hCG定量检测、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血生化检查及血型筛查。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在黄体生成素（luteinizing hormone，LH）交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG。此时需要与实验室检测人员沟通，采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。如果Rh阴性，需要给予抗D免疫球蛋白。

治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术，最好在超声监测下进行，以减少子宫穿孔的机会。（2）全子宫双侧输卵管切除术。

2.1.1    负压吸宫和刮宫术    先吸宫，然后用最大号刮匙刮宫。吸宫开始后可使用促子宫收缩药物，必要时加用氨甲环酸。尽管有证据表明，清宫术时行预防性化疗可将葡萄胎后GTN的发生率降低3%～8%，但目前对于预防性化疗仍有争议。有证据表明，对于有恶变高危因素的完全性葡萄胎患者，预防性化疗可降低其进展为GTN的概率。指南指出，有发生葡萄胎后GTN高危因素且无法进行hCG随诊或hCG随诊结果不可靠的患者，可考虑在清宫时给予甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或放线菌素D（dactinomycin，Act-D）预防性化疗。发生葡萄胎后GTN的高危因素包括：年龄＞40岁，hCG＞100 000 U/L，子宫异常增大，黄素化囊肿直径＞6 cm。

2.1.2    全子宫双侧输卵管切除术    对于无保留生育要求的葡萄胎患者，可考虑行全子宫双侧输卵管切除术。

对于获得的组织需要进行组织病理学检查和基因分型。一方面有助于证实良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断；另一方面可以分流出进展为葡萄胎后GTN的低危患者（即部分性葡萄胎患者），使其避免接受不必要的预防性化疗。

2.1.3    随访    经清宫或全子宫切除诊断为完全性或部分性葡萄胎后需要进行正规的随访。初始治疗后1个月进行病史采集和体格检查；治疗后每1～2周行hCG检测直到正常，然后继续检测hCG至连续3次正常后，考虑每3个月1次，共6个月。在监测过程中，如hCG水平处于平台或上升，则按葡萄胎后GTN处理。规律的随访能够早期发现GTN，从而减少多药联合化疗的应用。葡萄胎患者治疗后建议全身激素避孕（首选口服避孕药），与宫内节育器 （intrauterine devices，IUDs）相比，其可以抑制内源性LH和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），而这2种激素可能干扰低水平hCG的检测。

2.1.4    葡萄胎后GTN的诊断    具有下述条件之一即可诊断葡萄胎后GTN：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）。（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。（3）组织病理学诊断为绒毛膜癌、PSTT/ETT。（4）出现转移病灶。

2.1.5    葡萄胎后GTN的初始治疗    治疗方法需依据临床特征、诊断手段以及病灶部位而定。依据hCG变化诊断的葡萄胎后GTN，在治疗前需要进行病史采集和体格检查（包括盆腔检查），以及盆腔多普勒超声和胸部X线检查或胸部/腹部/盆腔CT，确定国际妇产科联盟（FIGO）分期及预后评分。盆腔多普勒超声用于排除妊娠，测量子宫大小，确定子宫内肿瘤的体积和血供。若胸部X线检查正常，则不需要进行其他影像检查即可开始治疗；若胸部X线检查提示转移，则需要进行胸部/腹部/盆腔CT和脑部MRI检查。

初始治疗方法根据是否存在子宫外转移而定。若无子宫外转移，有3种治疗选择：（1）WHO预后评分≤4分者，考虑再次刮宫。（2）单药化疗（MTX或Act-D）。（3）全子宫双侧输卵管切除术。治疗后每2周检测1次hCG，直至连续3次正常，然后改为每个月检测1次，连续监测6个月。若监测过程中hCG 持续高水平（平台或上升），则需要根据患者对初始治疗的反应及hCG升高水平选择化疗方案（见下文2.3.1.1部分）。若存在子宫外转移，则根据预后评分及FIGO分期分为低危型和高危型，再给予相应方案化疗。

依据组织病理学诊断的绒癌、PSTT/ETT和（或）出现转移性病灶的GTN，直接按照GTN处理。

2.2    GTN的分期和预后评分系统    采用FIGO分期系统（见表1）和预后评分系统（见表2）。

2.3    妊娠滋养细胞肿瘤的初始治疗    治疗前需要进行下列检查：（1）病史采集和全面体格检查，为避免出血的风险，不要对下生殖道可见病灶进行活检。（2）全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能和生化检查。（3）影像学检查：胸、腹和盆腔增强CT（如果有增强的禁忌证，可考虑进行其他的影像学检查如MRI），以及盆腔超声或MRI。若有肺转移，则应考虑同时存在脑转移的可能性，故行脑部增强MRI（首选）或增强CT检查。（4）hCG测定：若hCG升高但影像学检查未发现疾病证据，考虑可能存在LH交叉反应或幻影hCG（指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体，从而造成的假性低水平升高的hCG），此时需要与实验室检测人员沟通，采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。若hCG升高但高糖基化hCG正常，则可能提示为静止期GTN，不需要进一步治疗。（5）确定FIGO分期和预后评分。（6）组织病理学评价。NCCN工作组推荐将组织病理学评价作为初始评估的一个部分，原因在于不同GTN亚型的推荐治疗存在很大差异。因此，为避免对患者进行不必要的治疗并使其达到最佳预后，必须进行精准诊断。

根据上述检查可将GTN大致分为以下3种情况：（1）低危GTN，即预后评分＜7分者。（2）高危GTN，即预后评分≥7分或Ⅳ期者。（3）中间型滋养细胞肿瘤（intermediate trophoblastic tumors，ITTs），即PSTT和ETT，它们不适合应用预后评分系统。

2.3.1    低危GTN的治疗    用单药方案化疗，可选择的药物包括MTX和Act-D。

2.3.1.1    治疗中监测    在开始每疗程治疗前监测hCG，每2周1次，根据hCG水平变化指导后续处理。在治疗及监测过程中可能出现以下3种情况：（1）化疗后hCG下降至正常，然后继续化疗2~3个疗程（首选3个疗程），停止化疗。（2）对初始化疗反应好，但随后hCG下降呈平台（经过3个疗程化疗后，hCG水平下降＜10%）或下降后再次上升（hCG＜1000U/L），则可更改为初始治疗时没有使用过的另一种单药方案。如果之前用MTX可更改为Act-D，之前用Act-D可更改为MTX。若病灶局限于子宫且无生育要求时，可考虑同时行全子宫双侧输卵管切除术，即使存在卵巢黄素化囊肿，手术时也可以原位保留双侧卵巢。更改治疗方案后，如hCG下降至正常，继续化疗2～3个疗程（首选3个疗程），停止化疗；如hCG水平呈平台（经过2个疗程化疗后，hCG水平变化＜10%）或上升（经过1个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需再次评价转移情况并改为依托泊苷、MTX、Act-D、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO）联合化疗。（3）对初始化疗反应好，但随后hCG水平快速上升（hCG≥1000U/L）或对初始化疗反应不好（经过3个疗程化疗后，hCG水平呈平台，变化＜10%；或者经过2个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需将单药化疗更改为EMA/CO联合化疗，并再次评价转移情况，并考虑行全子宫双侧输卵管切除术。更改为联合化疗方案后，如hCG下降至正常，继续化疗2~3个疗程，停止化疗；如hCG水平呈平台（经过2个疗程化疗后，hCG水平变化＜10%）或上升（经过1个疗程化疗后，hCG水平上升＞10%），则需改用铂类为基础的化疗方案，并且在可能的情况下，考虑手术切除耐药病灶，尤其是子宫切除术和肺叶切除术。第（2）和第（3）两种情况的治疗考虑咨询妊娠滋养细胞疾病管理中心的专家。

2.3.1.2    随访及避孕    每个月监测hCG，持续12个月。对于葡萄胎后GTN和绒毛膜癌患者，hCG是一个可靠的肿瘤标志物，因此在hCG正常后的随访过程中不推荐行影像学检查。患者需采取避孕措施，首选口服避孕药。

2.3.2    高危GTN的治疗    采用EMA/CO方案化疗，考虑咨询妊娠滋养细胞疾病管理中心的专家。

有脑转移者，可考虑：（1）增加MTX和甲酰四氢叶酸的剂量。（2）考虑头颅放疗，头颅立体定向放疗±鞘内注射MTX或者全脑放疗（总量30 Gy，分割为15次，每次2.0 Gy）。

广泛转移且预后评分＞12分，有肺出血、腹腔内出血、颅内出血的高危患者，可考虑先给予低剂量依托泊苷和顺铂（EP）方案诱导化疗，1～3个疗程后，再予以EMA/CO方案化疗。

治疗期间，每2周检测1次hCG，可能出现以下4种情况：（1）hCG下降至正常。（2）EMA/CO化疗反应好，但随后出现hCG持续低水平平台。（3）缓解后复发。（4）对EMA/CO方案反应不好。后3种情况，后续治疗的选择包括：（1）依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和顺铂方案（EMA/EP）。（2）依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX和Act-D方案（EP/EMA）。（3）对EP/EMA不耐受患者，可选用含博来霉素、异环磷酰胺或紫杉醇的以铂类为基础的方案，可能的情况下同时考虑切除化疗耐药病灶。

经以上治疗hCG降至正常后，继续化疗2～3个疗程，然后监测，内容同上文2.3.1.2部分。

2.3.3    中间型滋养细胞肿瘤的治疗    需要根据有无转移性病灶而定，考虑咨询妊娠滋养细胞疾病管理中心的专家。无转移性ITTs的生存率约为100%，而转移性ITTs为50%～60%。对于具有距离末次已知妊娠的时间间隔≥48个月不良预后因素的患者，以铂为基础化疗方案的应用增加，提高了其总生存率。

2.3.3.1    无转移性中间型滋养细胞肿瘤（Ⅰ期）    推荐行全子宫双侧输卵管切除术±盆腔淋巴结活检。Lan等的回顾性研究表明，临床Ⅰ期的PSTT或ETT发生盆腔淋巴结转移的概率为5%～15%。因此，在进行全子宫双侧输卵管切除术时，可考虑行盆腔淋巴结活检，尤其对于病灶较大、浸润深度较深者。术后具有1个或多个不良预后因素者考虑系统治疗，不良预后因素为距前次妊娠的时间间隔≥2年、深部浸润、有坏死、有丝分裂指数＞5/10个高倍视野。如无不良预后因素，术后直接观察。

2.3.3.2    转移性中间型滋养细胞肿瘤    推荐行全子宫双侧输卵管切除术，如有可能，切除转移性病灶。同时给予以铂类为基础的方案，如：（1） EMA/EP。（2） EP/EMA。（3）紫杉醇、顺铂、紫杉醇和依托泊苷方案（TP/TE）。（4）其他方案，如博来霉素、依托泊苷和顺铂方案（BEP），依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂方案（VIP），或异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷方案（ICE）。

尽管与葡萄胎后GTN相比，hCG不能作为ITTs的一个可靠的标志物，但是治疗后也应该像其他GTN一样监测hCG水平。NCCN工作组推荐使用FDG-PET-CT进行随访监测，检查时间为化疗结束时、以及其后每6～12个月检查1次，共2～3年。随访期间，无转移性ITTs出现疾病复发或进展予以化疗，可选择初始治疗时可选择的化疗方案；转移性ITTs出现疾病复发或进展，予以化疗或给予最好的支持治疗（参见NCCN姑息治疗指南）。 

2.4    GTN的化疗

2.4.1    低危GTN的化疗方案

2.4.1.1    MTX单药方案（首选方案）    MTX方案有：（1）MTX 0.4 mg/（kg∙d）（最大量25 mg/d），静脉滴注（首选）或肌肉注射，每日1次，第 1～5天，每14d重复（1级证据）。（2）MTX 1mg/（kg∙d），肌肉注射，第1、3、5、7天，甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射，每次MTX用药后30h，第2、4、6、8天，每14d重复（1级证据）。

在应用MTX化疗时，需要注意下列事项：（1）多日MTX化疗方案是低危GTN一线化疗的标准方案。对于MTX毒性反应大或者有MTX应用禁忌证的患者，最常选用的二线方案是Act-D 5d方案。（2）不推荐使用单次MTX方案，如MTX 30~50 mg/m2肌肉注射，每周1次；或者MTX输注（例如300 mg/m2，连续输注超过12h并联合使用甲酰四氢叶酸），因为这2种方案的疗效较差。

2.4.1.2    Act-D单药化疗方案（首选方案）    Act-D方案有：（1）Act-D 0.5 mg固定剂量静脉滴注，第1～5天，每14d重复（首选，1级证据）。（2）Act-D 1.25 mg/m2（最大剂量2 mg），脉冲推注，1次，每14d重复（1级证据）。

在应用Act-D化疗时，需要注意Act-D静脉推注的脉冲给药方案不能用作MTX耐药的二线化疗或者诊断为绒癌患者的初始治疗方案。

2.4.2    高危GTN的化疗方案  

2.4.2.1    EMA/CO方案（首选方案）    每2周重复，直至hCG正常，继续巩固化疗6～8周。具体方案如下：依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第1～2天；Act-D 0.5 mg静脉推注，第1～2天；MTX 300 mg/m2静脉滴注（超过12h），第1天；甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射每12h 1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；环磷酰胺600 mg/m2静脉滴注，第8天，长春新碱0.8 mg/m2（最大剂量2 mg）缓慢静脉推注（＞5~10 min），第8天。

对于有广泛转移（预后评分＞12分者）患者，由于其发生肺出血、腹腔内出血或颅内出血的风险较高，可考虑在给予EMA/CO方案化疗前，先给予低剂量EP方案诱导化疗1～3个疗程。

为二级预防粒细胞缺乏性发热或者预防治疗延迟，可在每疗程EMA/CO方案的第4～6（7）天和第10～12（13）天给予非格司亭5μg/kg，每周3～4d。

对于脑转移者，MTX输注剂量增加为1000mg/m2，输注时长从12h延长至24h，在MTX输注开始32h后给予甲酰四氢叶酸口服，剂量为15mg，每6h 1次，共12次。

2.4.2.2    EMA/EP方案和EP/EMA方案（可考虑的方案）            有以下2种情况者EMA/EP方案和EP/EMA方案是可以考虑的最恰当的化疗方案：（1）对EMA/CO方案有反应，但hCG呈低水平平台或升高。（2）对EMA/CO方案完全反应后，hCG再次升高者。

EMA/EP方案：每2周重复，EMA和EP每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6～8周。依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第1天；MTX 300 mg/m2静脉滴注，超过12h，第1天；甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射，每12h 1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；Act-D 0.5 mg静脉推注，第1天；依托泊苷 100～150 mg/m2静脉滴注，第8天，顺铂 75 mg/m2静脉滴注，第8天。非格司亭5μg/kg皮下注射，每个周期的第9～14天使用。根据机构规定的体重限制，非格司亭剂量取整至最接近药品规格。

EP/EMA方案：每2周重复，EP和EMA每周交替使用，达到血清学缓解后再巩固6～8周。依托泊苷100～150mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天；依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第8天；MTX 300 mg/m2静脉滴注，超过12h，第8天；甲酰四氢叶酸15 mg口服（首选）或肌肉注射，每12h 1次，共4次，MTX开始给药24h后开始；Act-D 0.5 mg静脉推注，第8天，同时非格司亭5μg/kg皮下注射，每个周期的第3～6天和第10～13天使用。     

对于脑转移者，MTX剂量增加及注意事项同EMA/CO方案。

2.4.2.3    EP诱导化疗方案    每周重复，依托泊苷100mg/m2静脉滴注，第1～2天；顺铂20mg/m2静脉滴注，第1～2天。对于有广泛转移（预后评分＞12分）的患者，由于其发生肺出血、腹腔内出血或颅内出血的风险较高，可考虑在EMA/CO、EMA/EP或EP/EMA前使用，共1～3个疗程。

2.4.3    MTX耐药性高危GTN的治疗    下文2.4.3.1～2.4.3.4部分为首选方案，2.4.3.5部分为其他推荐方案，2.4.3.6～2.4.3.9部分为某些情况下有用的方案。

2.4.3.1    TP/TE方案    每4周重复，TP和TE每2周交替使用。第1天，紫杉醇135mg/m2静脉滴注，顺铂 60～75mg/m2静脉滴注；第15天，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，依托泊苷150 mg/m2静脉滴注。在第2天和第16天使用聚乙二醇非格司亭 6mg皮下注射。

2.4.3.2    BEP方案    每3周重复。博来霉素 30U，静脉滴注，第1、8、15天或者第2、9、16天，依托泊苷100 mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天，顺铂20 mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6 mg皮下注射，第8天，或非格司亭5μg/kg皮下注射，第6～14天。在治疗前进行基线肺功能检查（pulmonary function tests，PFTs），一般是行肺活量和一氧化碳弥散功能（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）测定，并根据临床情况在每个周期治疗前复测PFT。

2.4.3.3    VIP方案    每3周重复。依托泊苷75mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天；异环磷酰胺1200 mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天；在每天使用异环磷酰胺前15min予美司钠120mg/（m2∙d）单次静脉推注，待每天异环磷酰胺用药结束后再予1200mg/（m2∙d）静脉滴注，维持超过12h；顺铂 20mg/（m2∙d）静脉滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第5天，或非格司亭5 μg/kg皮下注射，第6～14天。

2.4.3.4    ICE方案    每3周重复。异环磷酰胺 1.2 g/（m2∙d）静脉滴注，第1～3天；在每天使用异环磷酰胺前15min予美司钠 120 mg/m2单次静脉推注，待每天异环磷酰胺用药结束后再予120