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中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识(2022年版)

2023-4-5 20:37| 发布者: 绿色阳光| 查看: 1429| 评论: 0|来自: 中华医学杂志

摘要: 摘要恶心、呕吐是肿瘤药物治疗的常见不良反应。随着抗肿瘤新药和止吐新药的问世,以及国内药物可及性的提高,制定适时、科学、规范、合理的肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治的专家共识有利于保障肿瘤治疗的顺利进行。本 ...

摘要


恶心、呕吐是肿瘤药物治疗的常见不良反应。随着抗肿瘤新药和止吐新药的问世,以及国内药物可及性的提高,制定适时、科学、规范、合理的肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治的专家共识有利于保障肿瘤治疗的顺利进行。本共识在《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)》基础上,根据国内外最新循证医学证据,结合国内临床实践经验,由共识专家组反复讨论推敲形成,内容包括共识制定方法学、恶心呕吐概述、肿瘤药物相关恶心呕吐治疗原则、常用止吐药物及应用注意事项、成人及儿童抗肿瘤药物所致恶心呕吐的预防、肿瘤患者止吐用药管理等方面,以期为肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治提供专业指导意见。



恶心、呕吐作为常见的肿瘤药物治疗的不良反应之一,在肿瘤患者治疗中的发生率高达70%以上。严重的恶心呕吐可能导致厌食、水电解质代谢紊乱、营养不良等,给肿瘤患者带来严重的生理和心理负担。2019年中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会首次制定了《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)》(以下简称为《2019版共识》)[1]。时隔3年,随着抗肿瘤新药和止吐新药的不断问世,药物可及性的逐步提高,《2019版共识》已不能完全满足国内现阶段肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的防治需要。为继续提供科学、规范的恶心呕吐防治指导意见,提高临床工作者恶心呕吐的防治水平,亟需更新符合我国现阶段国情的肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的专家共识。


本共识制定方法学


本共识以《2019版共识》为基础,结合国内外最新循证医学证据和国内临床实践经验,由39位共识专家组成员经过数轮会议讨论和修改,最终确定共识推荐内容。

通过PubMed、中国知网、万方医学进行文献检索,检索截止时间为2022年5月30日。在PubMed上使用的检索式为:“nausea(Title/Abstract)OR vomiting(Title/Abstract)OR antiemetic(Title/Abstract)”AND“oncology(Title/Abstract)OR cancer(Title/Abstract)OR tumor(Title/Abstract)”;“nausea(Title/Abstract)OR vomiting(Title/Abstract)OR antiemetic(Title/Abstract)”AND“chemotherapy(Title/Abstract)”。在中国知网和万方医学使用的检索式为:“摘要-恶心或摘要-呕吐或摘要-止吐”和“摘要-肿瘤”“摘要-恶心或摘要-呕吐或摘要-止吐”和“摘要-化疗”。检索的文献限于系统综述、荟萃分析、随机对照研究,剔除重复文献、述评、编辑点评、新闻报道及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。本共识推荐内容参照中国临床肿瘤学会证据级别及推荐等级(表1、2)。


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恶心、呕吐概述


1.恶心、呕吐定义和分级:恶心是指以反胃和(或)急需呕吐为特征的状态。呕吐是指胃内容物经口吐出的一种反射动作。根据临床上常用的不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)5.0版标准,恶心分为3级:1级:食欲下降,不伴进食习惯改变;2级:经口摄食减少不伴有明显体重下降,脱水或营养不良;3级:经口摄入能量和水分不足,需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗。呕吐分为5级:1级:不需要进行干预;2级:门诊静脉补液,需要医学干预;3级:需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗;4级:危及生命,需要紧急治疗;5级:死亡。


抗肿瘤药物治疗主要涉及到细胞毒药物化疗(以下简称化疗)、靶向治疗、免疫治疗和生物治疗等,其中由于化疗导致的恶心呕吐(CINV)最为严重,研究最为深入,疗效最为确切,其他抗肿瘤药物所致的恶心呕吐均参照CINV的原则处理。


2.恶心、呕吐分类:恶心、呕吐根据发生时间和治疗效果分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5类:(1)急性恶心呕吐发生在化疗后24 h内,通常在给药后5~6 h到达高峰;(2)延迟性恶心呕吐发生在化疗24 h之后,通常在给药后48~72 h到达高峰,可持续6~7 d;(3)预期性恶心呕吐发生在既往接受过化疗,但止吐疗效不佳的患者。由于对化疗产生恐惧心理和条件反射,在下一周期化疗前即产生恶心呕吐反应;(4)暴发性恶心呕吐是指在化疗前预防性使用了止吐药物后,仍出现的恶心呕吐和(或)需要进行解救性止吐治疗,可发生在化疗后的任何时段;(5)难治性恶心呕吐是指既往化疗中使用预防性和(或)解救性止吐治疗失败,在后续化疗中仍出现的恶心呕吐[2]


3.恶心、呕吐发生机制:恶心呕吐的发生机制目前仍不完全明确。目前认为呕吐是一种由呕吐中枢调控的多步骤反射过程[2],其发生机制主要包括外周途径和中枢途径:(1)外周途径:抗肿瘤药物刺激胃肠道黏膜的嗜铬细胞释放5-羟色胺3(5-HT3),并与5-HT3受体结合诱发[2],通常表现为急性呕吐;(2)中枢途径:由P物质通过结合位于呕吐中枢的神经激肽1(NK-1)受体诱发[2],通常表现为延迟性呕吐。尽管恶心和呕吐在机制上相互关联,但可能存在不同的神经传导通路[3],恶心的发生率常比呕吐更高。


抗肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的治疗原则


1.预防用药是控制恶心呕吐的关键:止吐药物应在每次抗肿瘤治疗前开始使用(静脉注射剂在首剂治疗前30 min使用;口服制剂在首剂治疗前60 min使用;格拉司琼透皮贴剂在首剂治疗前24~48 h贴于上臂/前胸皮肤平坦处),并覆盖整个风险期。


2.首先基于抗肿瘤药物致吐风险分级选择止吐方案:恶心呕吐的发生率与抗肿瘤药物的致吐性直接相关,因此,止吐药物的选择首先应基于抗肿瘤药物的致吐风险分级。根据未进行任何预防性处理时,单独使用某一抗肿瘤药物发生急性恶心呕吐的概率,将抗肿瘤药物的致吐风险分为高度、中度、低度和轻微4个等级(表3、4),对应急性呕吐发生的概率分别为>90%、30%~90%、10%~30%和<10%。


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3.充分评估高危因素和伴随疾病,重视个体化用药:除抗肿瘤药物本身的致吐风险以外,化疗药物的剂量、滴速和联合使用方案、患者的自身因素(女性、年龄<50岁、恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等)、某些特殊病史(肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素)等均会影响恶心呕吐的发生风险。此外,还需要考虑药物的应用场景,如为住院/门诊,给药途径、药物的持续时间和给药间隔、患者对于止吐药物的耐受性和依从性。


4.优化生活方式管理:良好的生活方式有助于减轻恶心呕吐反应,如少食多餐,选择易消化的食品,控制食量,避免食用辛辣刺激、过冷或过热的食物,并在医生的指导下进行适度运动,如散步、快走等。


5.注重治疗后恶心呕吐风险再评估:根据上一周期止吐疗效,动态调整下一周期抗肿瘤治疗时的止吐方案。可尝试利用Dranitsaris评分系统(表5)及在线工具(http://www.riskcinv.org)个体化预测患者恶心呕吐的发生风险[4],≥16分的患者在下一周期化疗时2级以上的恶心呕吐发生率高达60%以上。该评分系统虽特异度不高(38.4%),但灵敏度高达87.4%[4]


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常用止吐药物的分类及其在肿瘤患者中的应用注意事项


(一)止吐药物分类


1. 5-HT3受体拮抗剂:5-HT3受体拮抗剂通过阻断迷走神经和催吐化学感受区中5-HT3受体与5-HT3结合发挥作用。目前5-HT3受体拮抗剂包括两代:昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼为第1代,帕洛诺司琼为第2代。


多项研究显示第1代5-HT3受体拮抗剂能有效控制急性恶心呕吐,且各药物疗效相当,安全性相似[5-6]。与1代5-HT3受体拮抗剂相比,帕洛诺司琼对5-HT3受体的亲和力增加近100倍,半衰期延长至40 h[7];并能通过抑制5-HT3和NK-1信号通路的交互作用,降低P物质的活性[8]。因此,帕洛诺司琼在预防延迟性恶心呕吐方面显著优于1代5-HT3受体拮抗剂[9-11]


2.NK-1受体拮抗剂:NK-1受体拮抗剂通过竞争性抑制NK-1受体与P物质结合发挥止吐作用,主要用于预防延迟性恶心呕吐。目前NK-1受体拮抗剂包括以下几种药物:


(1)阿瑞匹坦:包括口服制剂和静脉制剂。多项国内外的大型Ⅲ期随机临床研究显示:相较于5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的双药方案,包含阿瑞匹坦(口服制剂)的三药方案显著提高了中-高致吐风险方案中恶心呕吐的全程完全缓解率[12-13]。同时,研究证实阿瑞匹坦的静脉制剂与福沙匹坦具有生物等效性,安全性良好[14]


(2)福沙匹坦:是阿瑞匹坦的前体药物,仅有静脉注射剂型。多项国内外的随机、双盲Ⅲ期临床研究显示:福沙匹坦对急性和延迟性恶心呕吐的止吐疗效不劣于阿瑞匹坦[15-16]


(3)NK-1/5-HT3受体拮抗剂复方制剂:包括口服制剂复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼和静脉注射剂复方福奈妥匹坦/帕洛诺司琼(Fosnetupitant/Palonosetron)两种类型。研究证实复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼+地塞米松较帕洛诺司琼+地塞米松相比,显著提高了全程恶心呕吐的完全缓解率(74.3%比66.6%,P=0.001)[17];与阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松三药方案的疗效相当[18]。此外,Ⅲ期临床研究也证实口服制剂与静脉制剂在疗效和安全性方面基本一致[19]


(4)罗拉吡坦(Rolapitant):是一种长效的口服NK-1受体拮抗剂,半衰期长达180 h。Ⅲ期临床试验显示:在5-HT


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