新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识 之二2020

2.2 继发真菌感染 2.2.1 高危因素：高龄、罹患慢性疾病、免疫功能受损、治疗中接受大剂量 糖皮质激素（以泼尼松计，>1.0 mg·kg-1·d -1）以及气管插管、静脉导管等有创 救治措施等[26]。 2.2.2 须对该类患者行呼吸道分泌物真菌监测，包括涂片、培养；对可疑患 者及时进行血或支气管肺泡灌洗液的 1,3-β-D-葡聚糖（G 试验）、半乳甘露聚糖 （GM 试验）检测。 2.2.3 考虑侵袭性念珠菌病可能时，可选用氟康唑或棘白菌素类抗真菌治疗； 考虑侵袭性肺曲霉病时，可选用伏立康唑、泊沙康唑或棘白菌素类治疗。不建议 两种以上抗真菌药物联合使用。 2.3 抗继发感染用药的注意事项 2.3.1 在临床应用过程中应关注常见抗感染药物的不良反应及与其它药物之 间的相互作用等，必要时对部分抗感染药物进行治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）。 2.3.2 基于 TDM 结果，结合患者临床症状、合并用药、肝肾功能等调整给药 方案，实施个体化治疗。针对 COVID-19 患者的 TDM，必须在生物安全水平 2 级及以上的实验室进行。药物达到稳态后，进行采血检测，常见抗感染药物的血 药浓度监测及剂量调整事项见表 3。

 表 3 COVID-19 患者常见抗感染药物的血药浓度监测及剂量调整事项 Table 3 The range of concentrations and points for attention of the common antiinfective drugs for the COVID-19 patients 药物类别 药物名称 采血时间点 浓度范围 剂量调整原则 糖肽类抗 菌药物 万古霉素 当 日 给 药 前 30 min 内 谷浓度 10~20 mg·L -1（重 症 MRSA 感染 AUC/MIC 400~600( 假 设 万 古 霉 素 MIC=1 mg·L -1 ) [27]） 谷浓度与感染治疗失败率和 肾毒性相关，浓度过高时需 减少给药频次或降低单次剂 量 利奈唑胺 当 日 给 药 前 30 min 内 2~7 μg·ml-1 谷浓度与血小板减少不良反 应相关，需密切监测血常规 替考拉宁 当 日 给 药 前 30 min 内 谷浓度 15~30 mg·L -1（严 重感染时≥20 mg·L -1） 谷浓度与疗效相关，是调整 负荷剂量的重要指标 碳青霉烯 类抗菌药 物 美罗培南 当 日 给 药 前 10 min 内 1~16 μg·ml-1 需结合病原学检测的 MIC 解 读血药浓度监测结果，进而 亚胺培南 当 日 给 药 前 调整用药方案 10 min 内 1~8 μg·ml-1 多肽类抗 菌药物 多黏菌素 负 荷 剂 量 患 者：在 1 次负 荷 剂 量 后 下 次给药前 10 min 内；非负 荷剂量患者： 5~6 个剂量后 下 次 给 药 前 10 min 多黏菌素 B 参考黏菌素毒 性浓度范围 ： AUC0-24h 50~100（mg•h）·L -1，稳 态浓度 2~4 mg·L -1 ；治疗 目 标 范 围 ： AUC0-24h 50 （mg•h）·L -1，稳态浓度 2 mg·L -1 浓度高低与抗菌效果、肾毒 性密切相关 三唑类抗 真菌药物 伏立康唑 当 日 给 药 前 30 min 内 1~5.5 μg·ml-1 谷浓度与疗效和肝功能受损 等不良反应相关 泊沙康唑 当 日 给 药 前 30 min 内 预防治疗：>0.7 mg·L -1 挽 救 治 疗 ： >1.0 - 1.25mg·L -1 谷浓度与临床疗效相关，调 整剂量后仍需 7 天达稳态。

3. 抗低氧血症用药 低氧血症是重症、危重症新冠肺炎患者的主要临床症状之一。新冠肺炎重型 患者肺泡炎性渗出严重且有大量黏液，除进行有效的氧疗等治疗措施外，药物治 疗需注意如下事项。 （1） 3.1 祛痰药物如氨溴索、溴己新等能对患者呼吸道内黏液进行稀释或溶 解，保持气道通畅，有助于改善缺氧状态[28]。 （2） 3.2 盐酸氨溴索注射剂应避免与中枢性镇咳药右美沙芬等同时使用，以 免稀化痰液堵塞气道[29]。 3.3 雾化吸入扩张支气管药物效果有限，可能增加 COVID-19 气溶胶传播风险， 应慎用[30-31]。 3.4 氧疗患者不宜使用影响呼吸的镇痛镇静药物，可使用口服抗焦虑药物、助眠 药物缓解紧张焦虑的情绪[32]。 3.5 新冠病毒可抑制窦房结的功能而发生窦性心动过缓，故应慎用对心脏有抑制 作用的镇静药物。 3.6 使用 ECMO 时，建议短程应用小剂量肌松药物。需谨慎使用阿片类药物和右 美托咪定[17]。 3.7 使用 ECMO 时，下列药物可能需要增加初始剂量[33-39]：咪达唑仑、右美托咪 定、丙泊酚、芬太尼、吗啡、瑞芬太尼、伏立康唑等，维持剂量建议根据临床效 应调整，有条件时参考血药浓度监测结果调整剂量。 3.8 使用 ECMO 时，下列药物无需调整剂量[33,40-45]：万古霉素、氨基糖苷类、氟 喹诺酮类、β-内酰胺类、氟康唑、奥司他韦等 3.9 使用 ECMO 时，下列药物剂量调整资料欠缺或尚存在争议[40-42,45-50]：洛匹那 韦/利托那韦、利巴韦林、卡泊芬净、利奈唑胺，建议按常规推荐剂量给药，根据 临床效应、有条件时参考血药浓度监测结果调整剂量。

 4. 抗脓毒休克用药 根据脓毒症 3.0 定义及诊断标准，当患者出现呼吸频率≥22 次、意识改变、 收缩压≤100 mmHg 中的两项时，应参照 SOFA 标准进一步评估患者的脏器功能， 当脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线上升≥2 分，可诊断为脓毒症。脓毒性休 克是在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药 来维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg，以及血乳酸水平>2 mmol·L -1 [51]。新型冠 状病毒肺炎的脓毒症休克发生率约 1%[52]。当发现患者心率突发增加大于基础值 的 20%或血压下降大于基础值 20%以上伴有皮肤灌注不良和尿量减少等表现时， 应密切观察患者是否存在脓毒症休克、消化道出血或心功能衰竭等情况。此外， Lancet 最新研究提示，在没有细菌感染的情况下，病人也已出现脓毒症，可能是 病毒性脓毒症[53]。脓毒症休克初始治疗药物中需要注意以下药物（见表 4）的合 理使用[54]：

表 4 抗脓毒休克药物选择及注意事项 Table 4 Drug selection and precautions of antiseptic shock 药物类型 应用时机 药物选择 注意事项 抗菌药 物 合并有细菌或真 菌感染，尽早经 验性使用抗菌药 物 ①获得病原学诊断前，可经 验性使用可能覆盖所有病 原体的抗菌药物； ②病原学诊断及药敏结果 明确后，应降阶梯至最窄谱 抗菌药物治疗 ①基于对患者病理生理学状态 的分析以及器官功能障碍的评 估调整抗菌药物剂量； ②对于大多数严重感染的患者， 治疗持续 7~10 d 是足够的[55] 液体复 苏药物 尽早开始，强调 第一个 3 h 内至 少静脉给予 30 ml·kg-1 的液体 ①以平衡晶体液晶体液为 主；②可适当增加胶体液； ③低蛋白血症患者推荐白 蛋白；④不推荐使用羟乙基 淀粉，其可能导致更高的病 死率及增加需进行连续性 肾脏替代治疗的风险 ①应遵循组织灌注导向的血流 动力学治疗原则，并严密监测患 者循环状态； ②血流动力学不稳定时，应当保 持满足组织灌注的最低血容量， 以避免不必要的液体输入导致 容量过负荷，会加重肺损伤[1] 血管活 性药物 ①经过充分的液 体复苏，血压仍 不达标者使用血 管收缩剂； ②经过充分液体 复苏及使用血管 收缩剂后，仍存 在持续性低灌注 征象，心脏充盈 压增高和低心排 血量提示心功能 不全，或床旁超 声提示心脏舒张 及收缩能力下降 者，加用正性肌 力药物 ①首选去甲肾上腺素注射 液，或使用去甲肾上腺素基 础上加用血管加压素（最大 剂量 0.03 U·min-1）或肾上 腺素注射液； ②只有当心律失常发生风 险低、且低心输出量时可考 虑替代使用多巴胺注射液； ③对于窦性心动过缓患者， 可使用异丙肾上腺素； ④正性肌力药物可用多巴 酚丁胺注射液或左西孟旦 注射液 ①建议去甲肾上腺素注射液、肾 上腺素注射液、特利加压素注射 液等通过中心静脉给药，以免药 液外漏引起局部组织坏死，注意 持久或大剂量使用可能引起肢 体末端缺血；大剂量多巴胺注射 液可能诱发心律失常、心动过速 ②推荐重型、危重型患者使用保 护心脏的药物，尽量避免使用对 心脏有抑制作用的镇静药物； ③建议对窦性心律、心率<50 次·min-1 并伴有血流动力学不稳 定的患者，静脉泵注小剂量异丙 肾上腺素注射液或多巴胺注射 液维持心率在 80 次·min-1 左右 [17] ④注意左西孟旦注射液可引起 血压降低，反射性心率增快 对于需使用表 4 中血管活性药物的脓毒性休克患者，推荐以 MAP 65 mmHg 作为初始复苏目标。因为与 65 mmHg 比较，更高的 MAP 目标值对患者 28 天及 90 天病死率、尿量、肾功能、动脉乳酸水平等均无显著改善[56-58]。但对于特殊患 者，MAP 目标值应根据患者的个体化情况而定，例如有高血压基础的脓毒性休 克患者可能需要维持较高的 MAP。

5. 维持营养平衡用药 对所有新型冠状病毒肺炎住院患者都推荐进行营养风险筛查及营养评估 （推荐使用 NRS2002 量表）。所有入住 ICU 的重症患者，均应尽早对患者启 动营养不良风险评估（推荐使用 NUTRIC 量表）[59-60]。营养支持应遵循“五阶 梯”原则[61]。 5.1 轻型、普通型 患者摄入目标总热量 20～30 kcal·kg-1·d -1，蛋白质 1.0～1.5 g·kg-1·d -1 [60]。对胃肠功能正常、经口进食能满足目标能量和目标蛋白质需求的患者，可 予均衡膳食建议。对不能进食的患者，建议 48 小时内启动肠内营养。 5.2 重型、危重型[1,23,60,62-65] 5.2.1 血流动力学稳定 24~48 小时后，应尽早启动肠内营养，即使在俯卧位通气 或 ECMO 期间。但在严重全身性感染或感染性休克的急性期，不建议给予全肠 外营养。 5.2.2 建议首选鼻胃管经胃营养，对不适合经胃营养的患者，可采用幽门后喂养 途径，如鼻肠管等。 5.2.3 肠内营养应优先选择以完整蛋白为氮源的整蛋白型制剂。针对存在消化系 统疾病的患者（如胃肠道功能障碍、肠道动力障碍等）及具有基础疾病（如糖 尿病、脂肪消化障碍等）患者，应针对性选择不同的肠内营养制剂。患者可以 使用富含 ω-3 脂肪酸的肠内营养制剂。 5.2.4 目标喂养量建议采用基于体重的简化公式（20~30 kcal· kg-1·d -1）确 定，以低剂量起始喂养。如喂养不耐受，可考虑滋养型喂养（输注速度：10~20 kcal·h -1 或 10~30 ml·h -1）。强化蛋白质供给，目标蛋白需要量 1.5~2.0 g·kg- 1·d -1。 5.2.5 应密切关注患者接受肠内营养支持后的不良反应，尤其是腹泻。应针对腹 泻发生的原因进行分析，并采用相应措施解决。 5.2.6 对存在经口进食障碍或肠内营养禁忌证的患者，需在 3~7 天内启动肠外 营养。应个体化制定肠外营养配方。 5.2.7 在行肠外营养时，非蛋白供能比：糖/脂比为（50~60）/（40~50）；非蛋 白热卡/氮为（100~150）/1。肠外营养中可以添加富含 EPA、DHA 成分的脂肪 乳。注意维生素 B12 的补充。接受 ECMO 和连续性血液净化治疗的患者使用肠 外营养时，慎用富含脂肪乳剂的静脉营养制剂。 5.2.8 接受肠外营养支持的患者，应常规监测血糖、血脂、血常规、凝血指标及 肝肾功能等；进入 ICU 的患者接受肠外营养时，应每日监测电解质。 5.2.9 应避免过度喂养，重症患者的肠内营养和肠外营养应在 3~7 天内逐渐达 到目标喂养量。

6. 维持水、电解质及酸碱平衡用药 除肺部外，新冠病毒的攻击靶点还包括心脏、肾脏、肠道等器官[5]。COVID19 重症患者较易出现水、电解质及酸碱平衡失常的情况，需注意以下药物的合 理使用。 6.1 高钠血症治疗 浓缩性高钠血症以补水为主，补钠为辅。潴钠性高钠血症应限制钠摄入，可 用 5%葡萄糖注射液稀释疗法或者鼓励多饮水，但必须同时使用排钠性利尿药。 6.2 低钠血症治疗 高血容量低钠血症在限制液体入量的同时，可选用高渗盐、袢利尿剂等，不 应使用血管加压素受体拮抗剂。低血容量低钠血症可输注 0.9%氯化钠注射液或 晶体平衡液，对于血液动力学不稳定患者，应特别注意快速液体复苏治疗[66]。对 于重度低钠血症，使用稀释成 3%的氯化钠注射液纠正，注意不可过快过急，12 小时内血钠升高应＜4~5 mmol·L -1。 6.3 高钾血症治疗 可使用 10%葡萄糖酸钙注射液 10~20 ml 加等量葡萄糖注射液（缓慢静脉注 射），5%碳酸氢钠注射液，25%~50%葡萄糖注射液加普通胰岛素注射液，排钾 性利尿药等。严重者可采用透析疗法。 6.4 低钾血症治疗 口服补钾首选氯化钾缓释片或溶液，还可选用碳酸氢钾、枸橼酸钾等。静脉 补钾选用 10%氯化钾注射液，速度以 20~40 mmol·h -1 为宜，终浓度不超过 0.3%， 原则为见尿补钾。严禁静脉推注补钾。 6.5 代谢性酸中毒治疗 以积极去除病因为主，必要时给予碱性药物。补碱治疗可口服碳酸氢钠片， 轻者 1.5~3 g·d -1，重度患者 10~15 g·d -1，必要时可采用静脉输注方式。 6.6 代谢性碱中毒治疗 轻、中度者以治疗原发病为主，一般不需要特殊处理。严重者应首选生理盐 水。其它治疗药物包括氯化铵溶液、盐酸精氨酸注射液、乙酰唑胺片等。 7. 维持微生态平衡用药 根据新型冠状病毒肺炎患者病情需要，可使用肠道微生态调节剂，维持肠道 微生态平衡，预防继发细菌感染。 微生态调节剂是在微生态学理论指导下所生产的一类能够调节肠道微生态 失衡，保持微生态平衡，提高宿主（人、动植物）健康水平或增进健康状态的生 理性活菌（微生物）制品。同时也包括这些菌体的代谢产物以及促进这些生理菌 群生长繁殖的物质制品。微生态调节剂分为益生菌、益生元、合生元三部分，其 中益生菌为临床常用制剂[67-69]。 益生菌是能够促进肠内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的活的微生物制剂。 强调益生菌必须是活的微生物成员，其死菌及代谢产物则不包括在内。 7.1 常见的益生菌主要有以下种类：乳杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、链球菌 属、芽孢杆菌属、梭菌属、酵母菌属。 7.2 益生菌服用时间能影响活菌到达肠道的数量，推荐与食物同服（食物温度不 能过热），或用牛奶冲服；布拉氏酵母菌基本不受食物的影响，但若要快速起效， 应避免与食物同服。 7.3 益生菌为活的微生物，应避免与抗菌药物同时服用，以免影响疗效。若需同 时应用抗菌药物，建议错开时间服用，最好间隔 2~3 h 以上。布拉氏酵母菌、酪 酸菌和芽孢杆菌制剂对抗菌药物不敏感，可与抗菌药物同时使用。 7.4 储存方式除地衣芽孢杆菌、酪酸梭菌、凝结芽孢杆菌、枯草杆菌制剂可常温 保存外，其他肠道微生态制剂均需冷藏保存，注意避光、密封。 7.5 益生菌是安全性很高的一类药物，罕见的不良反应是菌血症，对于免疫功能 低下的老年人，应用时应注意观察。 8. 维持组织器官功能平衡用药 部分 COVID-19 患者各器官功能急剧恶化[53,70-71]，这可能是由体内爆发的 “细胞因子风暴”导致。 “细胞因子风暴”是机体感染微生物后引起的体液中多 种细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素、干扰素等迅速大量产生的现象。 “细胞 因子风暴”与危重型患者肺外多器官功能衰竭相关[72-74]，实际是轻症向重症和危 重症转换的一个重要节点，同时也是重症和危重症死亡的一个原因。老年、肥胖 以及有基础疾病者，其器官功能状态本来不佳，“细胞因子风暴”更加重了器官 功能损伤，临床用药方案必须根据器官功能进行调整

8.1 糖皮质激素的使用 8.1.1 不建议用于轻型及普通型患者; 重型和危重型 COVID-19 不建议常规给予 全身性糖皮质激素治疗 [1-2,5]。 8.1.2 以下情况可以酌情使用[1-2,5,17]： 8.1.2.1 对于氧合指标进行性恶化、出现急性呼吸窘迫综合征（PaO2/FiO2<200 mmHg）； ⚫ 8.1.2.2 症状（包括发热、咳嗽或其他相关感染症状）发生 10 d 以内， 影像学表现进展迅速； ⚫ 8.1.2.3 机体炎症反应过度激活状态。 8.1.3 可选择甲泼尼龙 1~2 mg·kg-1·d -1，静脉滴注 3~5 d。注意较大剂量糖皮质 激素的免疫抑制作用会延缓对新型冠状病毒的清除。 8.2 细胞因子风暴防治[5,17] 8.2.1 肝素 起保护内皮细胞的作用，低分子肝素1~2支/d，持续至患者D-二聚体水平恢 复正常。一旦纤维蛋白降解产物≥10 μg·ml -1和（或）D-二聚体≥5μg·ml -1，则改 用普通肝素抗凝。 8. 2.2 大剂量维生素 C 治疗 100~200 mg·kg-1·d -1，静脉滴注，持续使用时间以氧合指数显著改善为目 标。 8.2.3 大剂量广谱蛋白酶抑制剂（乌司他丁） 可降低血浆炎症因子IL-6水平，提高抗炎因子IL-10水平[75]，60～100万单位 /d，持续至肺部影像学检查改善。 8.2.4 IL-6 拮抗剂托珠单抗 8.2.4.1 托珠单抗是靶向IL-6人源化单抗，该药能与IL-6受体结合，阻断IL-6 引起的生物效应，目前已进入临床试验（注册号：ChiCTR2000029765）。 ⚫ 8.4.2.2 可试用于双肺广泛病变者及重型患者且IL-6水平升高者。 8.2.4.3 首次剂量4~8 mg·kg-1，推荐剂量400 mg，加入生理盐水100 ml，输 注时间大于1小时。首次用药疗效不佳者，可在12小时追加应用一次（剂量同前）。 累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800 mg。注意过敏反应，有结核 等活动性感染者禁用。 8. 2.5 口服甘草酸二铵+维生素 C [76] 8.2.5.1 甘草酸二铵：在发热急性期使用，用法为口服，150 mg，tid。高血压 患者慎用。 ⚫ 8.2.5.2 维生素C：在急性期及康复期使用，用法为口服，0.5 g， qd或tid（根据患者对于维生素的耐受性决定给药频次）。

 8.3 免疫调节药物的合理使用 8.3.1 胸腺肽 α1（胸腺法新）[1,17,77] 可应用于淋巴细胞低、细胞免疫功能低下的重型患者。1.6mg，皮下注射， qd 或 bid。机体炎症反应过度激活状态的患者勿使用。 8.3.2 人免疫球蛋白 不推荐常规使用人免疫球蛋白治疗[1-2,5,17]，儿童重型、危重型病例可酌情给 予静脉滴注丙种球蛋白 10 g·d -1，疗程为 3~5 d[5,17]。 8.4 静脉血栓栓塞症防治 8.4.1 轻型、普通型 鼓励积极活动，多饮水；若 Padua 或 Caprini 评估为静脉血栓栓塞症高危或 中高危患者，建议首选低分子肝素药物预防[17,78]。 8.4.2 重型、危重型 ⚫ 8.4.2.1 合并高出血风险，建议使用间歇充气加压泵预防； ⚫ 8.4.2.2 合并低出血风险，建议首选低分子肝素预防； ⚫ 8.4.2.3 对于严重肾功能衰竭者（肌酐清除率<30 ml·min-1），建 议使用普通肝素； ⚫ 8.4.2.4 对于合并血小板减少或应用肝素期间出现肝素诱导性血 小板减少症的患者，推荐应用阿加曲班、比伐卢定、利伐沙班等抗凝药。

8.5 降血压药物的合理使用 ⚫ 8.5.1 COVID-19 病例中 46.4%的患者合并有高血压[79]。干咳是血 管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI） 较常见的不良反应，注意与 COVID-19 临床症状鉴别区分[53,79]。 ⚫ 8.5.2 对于长期服用 ACEI 类或血管紧张素 II 受体拮抗剂 （Angiotensin II Receptor Blocker，ARB）类药物的高血压患者，如果感 染 SARS-CoV-2，只要目前血压维持稳定，则不应停用原有的治疗方案， 每日规律服药，监测血压[80-81]。 ⚫ 8.5.3 临床选用 ACEI、ARB 和利尿剂时应注意观察 COVID-19 的 病情变化以及降压效果。 8.6 肝功能不全用药的注意事项 研究显示，28.9%的患者出现肝脏功能异常，28 d 病死率高达 61.5%[70]。新 型冠状病毒可能损伤胆管细胞，感染及抗病毒药物的使用等也有可能引起肝细胞 发生严重损害，需注意监测患者肝功能及调整药物的剂量。 ⚫ 8.6.1 出现急性肝损伤时宜选择主要经肾脏排泄的药物，如青霉 素 G、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、达托霉素、左氧氟沙星等。 ⚫ 8.6.2 对于原有慢性肝功能损伤患者，使用经肝脏为主要清除途 径的抗菌药物时，可根据 Child-Pugh 分级指导剂量的调整[82]，具体见表 5。 ⚫ 8.6.3 若出现药物性肝损伤，可选用抗炎护肝药如甘草酸制剂等。 不推荐联用两种以上护肝药物或预防性用药。 表 5 肝功能不全时药物的剂量调整 Table 5 Dosage adjustment of drugs for hepatic insufficiency 药物名称 Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C 洛匹那韦/利托那韦 无需调整 禁用 利巴韦林 无需调整 慎用 α-干扰素 无需调整 肝硬化失代偿期禁用 阿比多尔 缺乏数据，建议慎用 达芦那韦/考比司他 无需调整 慎用 禁用 替加环素 无需调整 无需调整 首剂 100 mg，之后 25 mg/12 h 利奈唑胺 无需调整 无需调整 缺乏数据 甲硝唑 无需调整 无需调整 剂量减少 50% 伏立康唑 负荷量不变，维持剂 量减半 不推荐使用 不推荐使用 卡泊芬净 无需调整 负荷剂量不变，维持 剂量为 35 mg·d -1 缺乏数据 米卡芬净 无需调整 无需调整 150 mg·d -1