妊娠期高血压疾病诊治指南（2020） 

中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组 通信作者：杨孜，北京大学第三医院妇产科 100191，Email：zi_yang2005@126.com； 张为远，首都医科大学附属北京妇产医院产科 100026，Email：zhangwy9921@hotmail.com 

【摘要】 妊娠期高血压疾病是全世界孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。中华医学会妇产科 学分会妊娠期高血压疾病学组在2015版指南的基础上进行修订，并颁发妊娠期高血压及子痫前期临 床诊治指南2020版。在2020版指南中，明确强调了妊娠期高血压疾病孕妇发病的背景复杂，尤其子 痫前期⁃子痫存在多因素⁃多机制⁃多通路致病的综合征发病性质。不仅孕妇高血压的临床表现程度和 表现形式复杂，子痫前期的首发症状也存在多样性。于此基础上，本指南在强调各种风险因素识别同 时，提出应重视妊娠期的临床预警信息，强化产前检查，提高早期识别和早期诊断能力，并在降压和预 防抽搐等对症处理的基础上，注意各种诱发病因的诊治。本指南旨在为妊娠期高血压及子痫前期的 临床诊治提供指导，并扩展临床多方面诊治思路。 DOI: 10.3760/cma.j.cn112141⁃20200114⁃00039 中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病 学组在《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》［1］ 的 基础上，更新发布“妊娠期高血压疾病诊治指南 （2020）”版本。本指南根据对妊娠期高血压疾病的 新的认识，参考了美国、加拿大、英国、澳大利亚、国 际妇产科联盟（FIGO）、WHO等最新的相关指南［2⁃10］ ， 并结合我国国情、临床研究及实践经验，遵循循证 医学理念，对有关的治疗方案给出了证据评价［11］ 。 本指南更加强调对妊娠期高血压疾病的临床预警 和早期识别能力，强调早预警、早发现和早干预，进 一步规范和指导我国妊娠期高血压疾病的临床 处理。 

本指南的循证证据等级及推荐建议：（1）证据 等级：①Ⅰ：证据来自至少1个高质量的随机对照 试验；②Ⅱ⁃1：证据来自设计良好的非随机对照试 验；③Ⅱ⁃2：证据来自设计良好的队列（前瞻性或回 顾性）研究或者病例对照研究；④Ⅱ⁃3：证据来自不 同时间或地点干预措施效果的差异研究；⑤Ⅲ：基 于临床经验、描述性研究或者专家委员会报告等的 专家意见。（2）推荐建议：①A：证据适合推荐应用 于临床预防；②B：证据较适合推荐应用于临床预 防；③C：现有的证据间不一致；④D：有一定的证据 不推荐用于临床预防；⑤E：有相当证据不推荐用 于临床预防；⑥L：没有足够的证据（数量或质量）可 以提出建议，但是，其他因素可能会影响决策。 一、概述 妊娠期高血压疾病严重威胁母儿健康和安全， 是产科常见的并发症，也是孕产妇死亡的重要原因 之一，尤其子痫前期⁃子痫是导致孕产妇及围生儿 病死率升高的主要原因之一。目前，将妊娠相关高 血压疾病概括为4类，包括妊娠期高血压（gestational hypertension）、子 痫 前 期⁃子 痫（ pre⁃eclampsia⁃ eclampsia）、妊 娠 合 并 慢 性 高 血 压（chronic hypertension）、慢性高血压伴发子痫前期（chronic hypertension with superimposed pre⁃eclampsia）。妊 娠期高血压疾病的孕妇发病背景复杂，尤其是子痫 前期⁃子痫存在多因素发病异源性、多机制发病异 质性、病理改变和临床表现的多通路不平行性，存 在多因素、多机制、多通路发病综合征性质。妊娠 期高血压疾病的病理生理改变包括，慢性子宫胎盘 缺血、免疫不耐受、脂蛋白毒性、遗传印记、滋养细 胞凋亡和坏死增多及孕妇过度耐受滋养细胞炎性 反应等［2，12⁃13］ 。目前，妊娠期高血压疾病存在的普 遍临床问题是，因未能及早识别和及早发现，使其 发现时已经成为重症，或孕妇已经有严重的靶器官 的并发症，需要转诊到三级医疗救治中心，并需要 多学科联合救治。发生在各级医疗助产机构的妊 娠期高血压疾病相关的孕产妇死亡约有一半是可 以避免的。如何早期排查和筛选风险因素、如何做 好早期预防和预警、如何早诊断、早干预、早处理， DOI:10.3760/cma.j.issn.1005⁃1201.2020.0.001 ·227· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 是诊治妊娠期高血压疾病的重要临床措施。 二、妊娠期高血压疾病的分类 妊娠期高血压疾病为多因素发病，可基于孕妇 的各种基础病理状况，也因受妊娠期间环境因素的 影响，在妊娠期间病情的缓急不同，可呈现进展性 变化，也可迅速恶化。 （一）妊娠期高血压 妊 娠 20 周 后 首 次 出 现 高 血 压 ，收 缩 压 ≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒 张 压 ≥ 90 mmHg；尿蛋白检测阴性。收缩压≥160 mmHg和 （或）舒张压≥110 mmHg为重度妊娠期高血压［1⁃2］ 。 妊娠期各类高血压疾病的诊断之间存在转换 性和进展性：当高血压伴有子痫前期的其他临床表 现时则诊断为子痫前期；重度妊娠期高血压应与严 重子痫前期一样对待；妊娠20周后发生的高血压， 可能是妊娠期高血压，但要注意也可以是子痫前期 的首发症状之一。妊娠期高血压于产后12周内恢 复正常。

 （二）子痫前期⁃子痫 1. 子痫前期：妊娠 20 周后孕妇出现收缩压≥ 140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，伴有下列任意 1项：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥ 0.3，或随机尿蛋白≥（+）（无条件进行蛋白定量时的 检查方法）；无蛋白尿但伴有以下任何1种器官或 系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、 消化系统、神经系统的异常改变，胎盘⁃胎儿受到累 及等。子痫前期也可发生在产后。 血压和（或）尿蛋白水平持续升高，或孕妇器官 功能受累或出现胎盘⁃胎儿并发症，是子痫前期病 情进展的表现。子痫前期孕妇出现下述任一表现 为重度子痫前期（severe pre-eclampsia）：（1）血压持 续升高不可控制：收缩压≥160 mmHg 和（或）舒张 压≥110 mmHg；（2）持续性头痛、视觉障碍或其他中 枢神经系统异常表现；（3）持续性上腹部疼痛及肝 包膜下血肿或肝破裂表现；（4）转氨酶水平异常：血 丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平 升高；（5）肾功能受损：尿蛋白定量>2.0 g/24 h；少尿 （24 h 尿量<400 ml，或每小时尿量<17 ml），或血肌 酐水平>106 μmol/L；（6）低蛋白血症伴腹水、胸水 或心包积液；（7）血液系统异常：血小板计数呈持续 性下降并低于100×109 /L；微血管内溶血，表现有贫 血、血乳酸脱氢酶（LDH）水平升高或黄疸；（8）心功 能衰竭；（9）肺水肿；（10）胎儿生长受限或羊水过 少、胎死宫内、胎盘早剥等。 需在妊娠34周前因子痫前期终止妊娠者定义 为早发子痫前期［9］ 。 2. 子痫：子痫前期基础上发生不能用其他原因 解释的强直性抽搐，可以发生在产前、产时或产 后，也可以发生在无临床子痫前期表现时。 

（三）妊娠合并慢性高血压 孕妇存在各种原因的继发性或原发性高血压， 各种慢性高血压的病因、病程和病情表现不一，如： 孕妇既往存在高血压或在妊娠 20 周前发现收缩 压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，妊娠期无 明显加重或表现为急性严重高血压；或妊娠 20 周 后首次发现高血压但持续到产后12周以后。 （四）慢性高血压伴发子痫前期 慢性高血压孕妇妊娠 20 周前无蛋白尿，妊娠 20周后出现尿蛋白定量≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥ （+），清洁中段尿并排除尿少、尿比重增高时的混 淆；或妊娠20周前有蛋白尿，妊娠20周后尿蛋白量 明显增加；或出现血压进一步升高等上述重度子痫 前期的任何 1 项表现。慢性高血压并发重度子痫 前期的靶器官受累及临床表现时，临床上均应按重 度子痫前期处理。 三、影响子痫前期发病的风险因素 不是每例子痫前期孕妇都存在所有的风险因 素［14⁃17］ ，而且，多数子痫前期见于无明显风险因素 的所谓“健康”孕妇。子痫前期发病的风险因素 见表1。 其中，孕妇存在的或潜在的基础内科疾病及病 理状况，包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病、自身免 疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等为高 度风险因素，既往子痫前期史、多胎妊娠和肥胖也 为高度风险因素，此次妊娠孕妇存在的风险因素被 认为是中度风险，低度风险是指经历过成功妊娠且 无并发症者［2］ 。风险人群的妊娠前检查和产前检 查非常重要。 四、诊断 （一）病史 注意排查各种风险因素，询问孕妇显现或隐匿 的基础疾病，如妊娠前有无高血压、肾脏疾病、糖尿 病及自身免疫性疾病等病史或表现；有无妊娠期高 血压疾病史及家族史或遗传史；了解孕妇的既往病 理妊娠史；了解此次妊娠后孕妇的高血压、蛋白尿 等症状出现的时间和严重程度，了解产前检查状 况；了解孕妇的一般情况，包括体重、此次妊娠的情 况和饮食、生活环境。对于过低体重者要加以重视。 ·228· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 （二）高血压 1. 血压的测量方法［18］ ：测量血压前，被测者至 少安静休息5 min。测量取坐位或卧位。注意肢体 放松，袖带大小合适。通常测量右上肢血压，袖带 应与心脏处于同一水平（Ⅱ⁃2A），必要时测量两臂 了解血压的增高情况。 2. 高血压的定义：妊娠期的高血压定义为，同 一手臂至少 2 次测量的收缩压≥140 mmHg 和（或） 舒张压≥90 mmHg。对首次发现血压升高者，应间 隔 4 h 或以上复测血压，如 2 次测量均为收缩压≥ 140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg诊断为高血压。 对严重高血压孕妇，即收缩压≥160 mmHg和（或）舒 张压≥110 mmHg者，间隔数分钟重复测定后即可以 诊断。收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg， 为重度高血压，如急性发作、持续>15 min为持续性 重度高血压，也称为高血压急症。对于“白大衣高 血压”、隐匿性高血压及短暂性或一过性高血压等 各种表现形式的高血压，都需要进行动态监测、评估 及管理；若血压较基础血压升高 30/15 mmHg，但< 140/90 mmHg时，虽不作为高血压的诊断依据但需 要密切随访，还要注意血压升高幅度的变化即相对 性高血压的问题。要了解血压的整体变化，对于 “白大衣高血压”、隐匿性高血压及短暂性或一过性 高血压，还有相对性高血压这几类人群注意动态血 压变化，提倡家庭血压监测和有条件者行24 h动态 血压监测。 

（三）蛋白尿 所有孕妇每次产前检查时均应检测尿蛋白或 尿常规［2⁃10］ 。尿常规检查应选用清洁中段尿。可疑 子痫前期孕妇应检测 24 h 尿蛋白定量［19⁃23］，尿蛋 白≥0.3 g/24 h或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋 白≥（+）定义为蛋白尿。注意留取清洁中段尿，及 排除尿少导致的尿比重增高时的混淆问题。应注 意蛋白尿的进展变化，注意排查蛋白尿与孕妇肾脏 疾病和自身免疫性疾病的关系。 

（四）鉴别诊断 当出现早发子痫前期或妊娠20周前出现了类 似子痫前期的临床表现，需要及时与自身免疫性疾 病、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、肾脏疾病、滋 养细胞疾病、溶血性尿毒症综合征鉴别；不伴有蛋 白尿的妊娠期高血压更易表现为血小板减少和肝 功能受损；伴有蛋白尿的妊娠期高血压注意与肾脏 疾病、自身免疫性疾病鉴别；如产后病情不缓解，应 注意是否有溶血性尿毒症综合征；注意子痫及后部 可逆性脑病综合征（PRES）与癫痫、其他原因的脑动 脉缺血或梗死、颅内出血等情况的鉴别。 （五）早期识别 子痫前期⁃子痫存在多因素发病也使临床表现 呈现多样性和复杂性，个体的首发症状表现不一。 需注意单项血压升高或单项蛋白尿、胎儿生长受限 及血小板下降，都可能是子痫前期的首发症状，也 有部分孕妇发病时并无高血压或蛋白尿。子痫发 作前期，有以头痛或视力障碍为首发表现者，也有 仅表现为上腹部疼痛者，有反射亢进表现者，有头 痛或视力障碍与上腹部疼痛都存在者。也有部分 孕妇仅存在实验室检查指标异常，如血小板计数< 100×109 /L、转氨酶水平异常（如ALT≥70 U/L、血肌 酐水平>106 μmol/L、低蛋白血症等。注意临床表现 存在渐进性或迅速发展性，甚至可在2~3 d内迅速 恶化［24⁃25］ 。 （六）实验室检查 1. 妊娠期出现高血压时：应注意进行以下常规 检查和必要时的复查，（1）血常规；（2）尿常规；（3） 肝功能、血脂；（4）肾功能；（5）凝血功能；（6）心电 图；（7）产科超声检查。尤其是对于妊娠20周后才 开始进行产前检查的孕妇，应注意了解和排除孕妇 表1 孕妇发生子痫前期的风险因素 类别 病史及家族遗传史 一般情况 有内科疾病史或隐匿存在（潜在）的基础病理因素 或疾病 本次妊娠的情况 本次妊娠的产前检查情况 风险因素 既往子痫前期史，子痫前期家族史（母亲或姐妹），高血压遗传因素等 年龄≥35岁，妊娠前BMI≥28 kg/m2 高血压病、肾脏疾病、糖尿病或自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等， 存在高血压危险因素如阻塞性睡眠呼吸暂停 初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年；收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg（首次产前检 查时、妊娠早期或妊娠任何时期检查时）、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h 或持续存在随机尿蛋白≥（+）、多胎妊娠 不规律的产前检查或产前检查不适当（包括产前检查质量的问题），饮食、环境等因素 注：1 mmHg=0.133 kPa；BMI表示体质指数 ·229· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 的基础疾病和慢性高血压，注意血脂、血糖水平，甲 状腺功能、凝血功能等的检查或复查，注意动态血 压监测，注意眼底改变或超声心动图检查。 2. 出现子痫前期及子痫时：视病情发展和诊治 需要在上述基础上应酌情增加以下检查，并注意依 据病情动态检查：（1）排查自身免疫性疾病；（2）高 凝状况检查；（3）血电解质；（4）眼底检查；（5）超声 等影像学检查肝、肾等器官及胸腹水情况；（6）动脉 血气分析；（7）心脏彩超及心功能检测；（8）超声检 查和监测胎儿生长发育指标；（9）头颅 CT 或 MRI 检查。 

五、处理 妊娠期高血压疾病的治疗目的是预防重度子 痫前期和子痫的发生，降低母儿围产期并发症发生 率和死亡率，改善围产结局。及时终止妊娠是治疗 子痫前期⁃子痫的重要手段。治疗基本原则概括 为：正确评估整体母儿情况；孕妇休息镇静，积极降 压，预防抽搐及抽搐复发，有指征地利尿，有指征地 纠正低蛋白血症；密切监测母儿情况以预防和及时 治疗严重并发症，适时终止妊娠，治疗基础疾病，做 好产后处置和管理。 治疗手段应根据病情的轻重缓急和分类进行 个体化治疗，尽可能发现子痫前期⁃子痫的诱发病 因（如自身免疫性疾病、甲状腺功能亢进、肾脏疾病 或糖尿病等）并对症处理；对不同妊娠期高血压疾 病孕妇分层、分类管理，如：（1）妊娠期高血压者：休 息、镇静，监测母儿情况，酌情降压治疗，重度妊娠 期高血压按重度子痫前期处理；（2）子痫前期者：有 指征地降压、利尿和纠正低蛋白血症，预防抽搐，镇 静，密切监测母儿情况，预防和治疗严重并发症的 发生，适时终止妊娠；（3）子痫者：治疗抽搐，预防抽 搐复发和并发症，病情稳定后终止妊娠；（4）妊娠合 并慢性高血压者：动态监测血压变化，以降压治疗 为主，注意预防子痫前期的发生；（5）慢性高血压伴 发子痫前期者：兼顾慢性高血压和子痫前期的治 疗，伴发重度子痫前期临床征象者按重度子痫前期 处理。 （一）评估和监测 妊娠期高血压疾病的病情复杂、变化快，分娩 和产后的生理变化及各种不良刺激等均可导致病 情加重。对产前、产时和产后的病情进行密切监测 和评估十分重要，目的在于了解病情轻重和进展情 况，及时合理干预，早防早治，避免不良妊娠结局的 发生。 1. 基本监测：注意孕妇头痛、眼花、胸闷、上腹 部不适或疼痛及其他消化系统症状、下肢和（或）外 阴明显水肿，检查血压的动态变化、体重、尿量变化 和血尿常规，注意胎动、胎心和胎儿生长趋势等。 2. 孕妇的特殊检查：包括眼底、重要器官的功 能、凝血功能，血脂、血尿酸水平，尿蛋白定量和电 解质水平等的检查，有条件的医疗机构应检查自身 免疫性疾病的相关指标，如果为早发子痫前期或重 度子痫前期或存在HELLP综合征表现更要及时排 查自身免疫性疾病的相关指标，有条件时做 TTP、 溶血性尿毒症综合征等鉴别指标的检查，注意与妊 娠期急性脂肪肝鉴别。 3. 胎儿的特殊检查：包括胎儿电子监护、超声 监测胎儿生长发育、羊水量，如可疑胎儿生长受限 或存在胎儿生长受限趋势，严密动态监测；有条件 的机构应注意检测脐动脉和胎儿大脑中动脉血流 阻力等。 4. 检查项目和频度：根据病情决定，注意个体 化，以便于掌握病情变化。诊断为子痫前期者，需 要每周1次甚至每周2次的产前检查。 （二）一般治疗 1. 治疗地点：注意结合医疗水平和医疗情况行 个体化处理：轻度妊娠期高血压孕妇可在门诊或住 院监测与治疗；非重度子痫前期孕妇应评估后决定 是否住院治疗；重度妊娠期高血压、重度子痫前期 及子痫孕妇均应急诊收住院监测和治疗。 2. 休息和饮食：应注意休息，以侧卧位为宜，保 证充足的睡眠；保证摄入充足的蛋白质和热量；适 度限制食盐摄入。为保证充足睡眠，必要时可睡前 口服地西泮2.5~5.0 mg。 

（三）降压治疗 降压治疗的目的是预防心脑血管意外和胎盘 早剥等严重母儿并发症。收缩压≥160 mmHg 和 （或）舒张压≥110 mmHg的高血压孕妇应进行降压 治疗；收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg 的高血压孕妇建议降压治疗［10］ 。 目标血压为：当孕妇未并发器官功能损伤，酌 情将收缩压控制在130~155 mmHg，舒张压控制在 80~105 mmHg；孕妇并发器官功能损伤，则收缩压 应控制在 130~139 mmHg，舒张压应控制在 80~ 89 mmHg；血压不可低于 130/80 mmHg，以保证子 宫胎盘血流灌注（Ⅲ⁃B）。 降压注意事项：降压注意个体化情况，降压过 程力求平稳，控制血压不可波动过大，力求维持较 ·230· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 稳定的目标血压；且在出现严重高血压，或发生器 官损害如急性左心室功能衰竭时，需要紧急降压到 目标血压范围，注意降压幅度不能太大，以平均动 脉压（MAP）的 10%~25% 为宜，24~48 h 达到稳定； 降压手段包括生活干预和药物降压。 常用的降压药物有肾上腺素能受体阻滞剂、钙 离子通道阻滞剂及中枢性肾上腺素能神经阻滞剂 等类药物。常用的口服降压药物有拉贝洛尔 （Ⅰ⁃A）、硝苯地平（Ⅰ⁃A）或硝苯地平缓释片（Ⅱ⁃B） 等；如口服药物血压控制不理想，可使用静脉用药 （有条件者使用静脉泵入方法），常用有：拉贝洛尔 （Ⅰ⁃A）、酚妥拉明（Ⅱ⁃3B）；妊娠期一般不使用利尿 剂降压，以防血液浓缩、有效循环血量减少和高凝 倾向［26］ （Ⅲ⁃B）。不推荐使用阿替洛尔和哌唑嗪［27］ （Ⅰ⁃D）。硫酸镁不作为降压药使用（Ⅱ⁃2D）。妊娠 期禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血 管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）［27（］ Ⅱ⁃2E）。 1. 拉贝洛尔：为α、β肾上腺素能受体阻滞剂。 （1）口服用法：50~150 mg，3~4 次/d。静脉注射：初 始剂量为 20 mg，10 min 后如未有效降压则剂量加 倍，最大单次剂量80 mg，直至血压被控制，每日最 大总剂量220 mg。（2）静脉滴注：50~100 mg加入5% 葡萄糖溶液 250~500 ml，根据血压调整滴速，血压 稳定后改口服。 2. 硝苯地平：为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂 （国内为片剂）。口服用法为，5~10 mg，3~4 次/d， 24 h总量不超过60 mg。缓释片30 mg口服，1~2次/d。 3. 尼莫地平：为二氢吡啶类钙离子通道阻滞 剂，可选择性扩张脑血管。（1）口服用法：20~60 mg， 2~3 次/d。（2）静脉滴注：20~40 mg 加入 5% 葡萄糖 溶液250 ml，每天总量不超过360 mg。 4. 尼卡地平：为二氢吡啶类钙离子通道阻滞 剂。（1）口服用法：初始剂量20~40 mg，3次/d。（2）静 脉滴注：每小时1 mg为起始剂量，根据血压变化每 10分钟调整1次用量；高血压急症，用生理盐水或 5%葡萄糖溶液稀释后，以盐酸尼卡地平计，0.01%~ 0.02%（1 ml 中的含量为 0.1~0.2 mg）的溶液进行静 脉滴注。以每分钟 0.5~6 μg/kg 的滴注速度给予。 从每分钟0.5 μg/kg开始，将血压降到目标值后，边 监测血压边调节滴注速度。 5. 酚妥拉明：为α肾上腺素能受体阻滞剂。静 脉滴注用法为，10~20 mg溶于5%葡萄糖溶液100~ 200 ml，以10 μg/min的速度开始静脉滴注，应根据 降压效果调整滴注速度。 6. 硝酸甘油：作用于氧化亚氮合酶，可同时扩 张静脉和动脉，降低心脏前、后负荷，主要用于合并 急性心功能衰竭和急性冠状动脉综合征时的高血 压急症的降压治疗。起始剂量5~10 μg/min静脉滴 注，每5~10分钟增加滴速至维持剂量20~50 μg/min。 7. 硝普钠：为强效血管扩张剂。用法为，50 mg 加入5%葡萄糖溶液500 ml按0.5~0.8 μg·kg-1 ·min-1 缓慢静脉滴注。妊娠期仅适用于其他降压药物无 效的高血压危象孕妇。产前应用时间不宜超过4 h。 8. 重度高血压和急性重度高血压的紧急降压 处理：妊娠期、分娩期及产后任何时期出现重度高 血压和急性重度高血压都需要给予降压药物治疗； 抗高血压药物的选择和给药途径应优先于其他药 物，药物选择主要是根据临床医师对药物的经验、 用药成本和药物的可获得性［10，28⁃30］ 。对于出现的急 性重度或持续性重度高血压的几种临床情形：（1） 若为未使用过降压药物者，可以首选口服，每 10~ 20 分钟监测血压，血压仍高则重复给药，2~3次后 效果不显立即改用静脉给药。例如口服速效硝苯 地平10 mg，但注意每10~20分钟监测血压，如血压 仍>160/110 mmHg，再口服20 mg；20分钟复测血压 未下降，可再口服 20 mg；20 min 复测血压仍未下 降，应该用静脉降压药物。（2）若是在使用口服降压 药物过程中出现了持续性重度高血压，应该考虑使 用静脉降压方法。（3）降压达标后，仍需要严密监测 血压变化（如 1 h 内每 10 分钟测量 1 次，以后每 15 分钟测量1次维持1 h，再每30分钟测量1次维 持1 h，接着每1小时测量1次维持4 h），有条件的 机构应予持续心电监护监测血压，依据病情注意个 体化处理［28⁃30］ 。 （四）硫酸镁防治子痫 硫酸镁是治疗子痫和预防抽搐复发的一线药 物（Ⅰ⁃A），也是对于重度子痫前期预防子痫发作的 用药［31⁃34］ （Ⅰ⁃A）；硫酸镁控制子痫再次发作的效果 优于地西泮、苯巴比妥和冬眠合剂等镇静药物［34⁃37］ （Ⅰ⁃A）；除非存在硫酸镁应用禁忌证或者硫酸镁治 疗效果不佳，否则不推荐使用苯巴比妥和苯二氮卓 类药物（如地西泮）用于子痫的预防或治疗；对于非 重度子痫前期孕妇也可酌情考虑应用硫酸镁（Ⅰ⁃C）。 1. 用法：（1）子痫抽搐：静脉用药负荷剂量为 4~6 g，溶于 10% 葡萄糖溶液 20 ml 静脉推注 15~ 20 min，或溶于 5% 葡萄糖溶液 100 ml 快速静脉滴 注，继而1~2 g/h静脉滴注维持。或者夜间睡眠前 停用静脉给药，改用肌内注射，用法为25%硫酸镁 ·231· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 20 ml+2%利多卡因2 ml臀部深部肌内注射。24 h 硫酸镁总量为25~30 g（Ⅰ⁃A）。（2）预防子痫发作： 适用于重度子痫前期和子痫发作后，负荷剂量2.5~ 5.0 g，维持剂量与控制子痫处理相同。用药时间根 据病情需要调整，一般每天静脉滴注 6~12 h，24 h 总量不超过25 g。（3）子痫复发抽搐：可以追加静脉 负荷剂量用药2~4 g，静脉推注2~3 min，继而1~2 g/h 静脉滴注维持。（4）若为产后新发现高血压合并头 痛或视力模糊，建议启用硫酸镁预防产后子痫前 期⁃子痫。（5）控制子痫抽搐24 h后需要再评估病情， 病情不稳定者需要继续使用硫酸镁预防复发抽搐。 用药期间应每天评估病情变化，决定是否继续 用药；引产和产时可以持续使用硫酸镁，尤其对于 重度子痫前期；若剖宫产术中应用，要注意孕产妇 的心脏功能；产后继续使用24~48 h，注意再评估病 情；硫酸镁用于重度子痫前期预防子痫发作以及重 度子痫前期的期待治疗时，为避免长期应用对胎儿 （或新生儿）的血钙水平和骨质的影响，建议及时评 估病情，如孕妇病情稳定，应在使用5~7 d后停用硫 酸镁；在重度子痫前期的期待治疗中，必要时可间歇 性应用。 2. 注意事项：血清镁离子的有效治疗浓度为 1.8~3.0 mmoL/L，>3.5 mmol/L 即可出现中毒症状。 使用硫酸镁的必备条件为，（1）膝腱反射存在；（2） 呼吸≥16 次/min；（3）尿量≥25 ml/h（即≥600 ml/d）； （4）备有10%葡萄糖酸钙。镁离子中毒时停用硫酸 镁并缓慢（5~10 min）静脉推注 10% 葡萄糖酸钙 10 ml。如孕妇同时合并肾功能障碍、心功能受损 或心肌病、重症肌无力等，或体重较轻者，则硫酸镁 应慎用或减量使用。条件许可，用药期间可监测孕 妇的血清镁离子浓度。 （五）扩容治疗 子痫前期孕妇需要限制补液量以避免肺水肿 （Ⅱ⁃1B）。除非有严重的液体丢失（如呕吐、腹泻、 分娩失血）使血液明显浓缩、血容量相对不足或高 凝状态者，通常不推荐扩容治疗［35⁃36］ （Ⅰ⁃E）。扩容 疗法可增加血管外液体量，导致一些严重并发症的 发生，如心功能衰竭、肺水肿等。子痫前期孕妇出 现少尿时，如果无血肌酐水平升高不建议常规补液， 持续性少尿不推荐应用多巴胺或呋塞米［37（］ Ⅰ⁃D）。 （六）镇静药物的应用 应用镇静药物的目的是缓解孕产妇的精神紧 张、焦虑症状、改善睡眠、预防并控制子痫［33（］ Ⅲ⁃B）， 应个体化酌情应用。 1. 地西泮：2.5~5.0 mg口服，2~3次/d，或者睡前服 用；必要时地西泮10 mg肌内注射或静脉注射（>2 min）。 2. 苯巴比妥：镇静时口服剂量为30 mg，3次/d。 控制子痫时肌内注射0.1 g。 3. 冬眠合剂：冬眠合剂由氯丙嗪（50 mg）、哌替 啶（100 mg）和异丙嗪（50 mg）3种药物组成，通常以 1/3~1/2量肌内注射，或以半量加入5%葡萄糖溶液 250 ml静脉滴注。由于氯丙嗪可使血压急剧下降， 导致肾及胎盘血流量降低，而且对孕妇及胎儿肝脏 有一定的损害，可致胎儿呼吸抑制，故仅应用于硫 酸镁控制抽搐治疗效果不佳者。 （七）应用利尿剂的时机 子痫前期孕妇不主张常规应用利尿剂［38］ ，仅当 孕妇出现全身性水肿、肺水肿、脑水肿、肾功能不 全、急性心功能衰竭时，可酌情使用呋塞米等快速 利尿剂。甘露醇主要用于脑水肿，甘油果糖适用于 肾功能有损害的孕妇。 （八）低蛋白血症的纠正问题 严重的低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液 者，应补充白蛋白或血浆，同时注意配合应用利尿 剂及严密监测病情变化。 （九）促胎肺成熟 妊娠<34周并预计在1周内分娩的子痫前期孕 妇，均应接受糖皮质激素促胎肺成熟治疗［39（］ Ⅰ⁃A）。 用法：地塞米松 5 mg 或 6 mg 肌内注射，每 12 小时 1 次，连续4次；或倍他米松12 mg，肌内注射，每天 1次，连续2 d。目前，尚无足够证据证明地塞米松、 倍他米松以及不同给药方式促胎肺成熟治疗的优 劣。不推荐反复、多疗程产前给药。如果在较早期 初次促胎肺成熟后，又经过一段时间（2周左右）保 守治疗，但终止妊娠的孕周仍<34 周时，可以考虑 再次给予同样剂量的促胎肺成熟治疗。注意不要 为了完成促胎肺成熟治疗的疗程而延误了子痫前 期应该终止妊娠的时机。 （十）分娩时机和方式 子痫前期孕妇经积极治疗，而母儿状况无改善 或者病情持续进展的情况下，或者达到一定孕周， 应考虑终止妊娠。终止妊娠的时机，应考虑的因素 包括孕周、孕妇病情及胎儿情况等多方面［40］ 。 1. 与孕周相关的终止妊娠时机：（1）妊娠期高 血压、病情未达重度的子痫前期孕妇可期待至妊娠 37周终止妊娠［41］ （Ⅰ⁃B）。（2）重度妊娠期高血压及 重度子痫前期：妊娠不足 26 周的孕妇经治疗病情 危重者建议终止妊娠［42］ 。妊娠26周至不满28周的 ·232· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 孕妇根据母儿情况及当地医院母儿诊治能力决定 是否可以行期待治疗。妊娠28周~34周，如病情不 稳定，经积极治疗病情仍加重，应终止妊娠；如病情 稳定，可以考虑期待治疗，并建议转至具备早产儿 救治能力的医疗机构［43］ （Ⅰ⁃C）。妊娠>34 周的孕 妇，存在威胁母儿的严重并发症和危及生命者，应 考虑终止妊娠；妊娠>34 周的孕妇虽孕妇病情稳 定，存在胎儿生长受限并伴有脐血流异常及羊水过 少者考虑终止妊娠；妊娠>34周仅仅表现为胎儿生 长受限而无胎盘脐血流改变也无羊水过少者，需要 在严密监测母儿的情况下才能考虑期待问题；妊 娠>34周的孕妇，如仅仅尿蛋白>2 g/24 h，而无其他 重度子痫前期特征，可以实施严密监测下的期待治 疗，尿蛋白>2 g/24 h 不是单纯决定终止妊娠的指 标。（3）子痫：控制病情后即可考虑终止妊娠。 2. 与病情相关的终止妊娠指征：（1）出现子痫 前期的严重并发症：子痫前期的严重并发症包括重 度高血压不可控制、高血压脑病和脑血管意外、 PRES、子痫、心功能衰竭、肺水肿、完全性和部分性 HELLP 综合征、DIC、胎盘早剥和胎死宫内。重要 的是进行病情程度的分析和个体化的评估，既不失 终止时机又要争取促胎肺成熟的时间，孕妇因素和 胎盘⁃胎儿因素的整体评估是终止妊娠的决定性因 素，尤其需要个体化处置。 （2）重度子痫前期发生母儿严重并发症者，需 要稳定孕妇状况后尽早终止妊娠，不考虑是否完成 促胎肺成熟。 （3）当存在孕妇器官系统受累时，评定孕妇器 官累及程度和发生严重并发症的紧迫性以及胎儿 安危情况综合考虑终止妊娠时机，例如血小板计 数<100×109 /L、转氨酶水平轻度升高、肌酐水平轻 度升高、羊水过少、脐血流反向或伴胎儿生长受限 等，可在稳定病情和严密监护之下尽量争取给予促 胎肺成熟后终止妊娠。 （4）对已经发生胎死宫内者，可在稳定病情后 终止妊娠。总之，孕妇因素和胎盘⁃胎儿因素的整 体评估是终止妊娠的决定性因素，尤其需要个体化 处置。 （5）蛋白尿及其程度虽不作为终止妊娠的单一 指征，却是综合性评估的重要指标之一，需注意结 合母儿整体状况的评估。如：评估孕妇低蛋白血 症、伴发腹腔积液和（或）胸腔积液的严重程度及心 肺功能，评估孕妇伴发存在的基础疾病（如自身免 疫性疾病的系统性红斑狼疮、肾脏疾病等）病况，尤 其是对于高血压伴蛋白尿的子痫前期更要注意与 存在的肾功能受损和其他器官受累情况综合分析， 以确定终止妊娠的时机。 3. 终止妊娠的方式：注意个体化处理。妊娠期 高血压疾病孕妇，如无产科剖宫产术指征，原则上 考虑阴道试产［41］ （Ⅱ⁃2B）；但如果不能短时间内阴 道分娩，病情有可能加重，可考虑放宽剖宫产术的 指征；对于已经存在如前述的各类孕妇严重并发 症，剖宫产术是迅速终止妊娠的手段。 4. 分娩期间的注意事项：（1）密切观察自觉症 状；（2）监测血压并继续降压治疗，应将血压控制 在<160/110 mmHg（Ⅱ⁃2B）；注意硫酸镁的继续使 用和启用；（3）监测胎心率的变化；（4）积极预防产 后出血（Ⅰ⁃A）；（5）产时、产后不可应用任何麦角新 碱类药物（Ⅱ⁃3D）。 （十一）子痫的处理 子痫前期⁃子痫在临床上可以跳跃性发展并非 都是渐进性发展，子痫可以发生在子痫前期临床表 现的基础上，可以发生在重症者，也可以发生在临 床尚未发现高血压和蛋白尿时。子痫可以发生在 产前、产时或产后，一部分可发生在产后48~72 h或 更晚，也可发生在使用硫酸镁时。78%~83% 的子 痫孕妇会有不同的前驱症状，如持续性枕部或前额 的疼痛、视物模糊、畏光、精神状态改变等。子痫还 可发生在无任何前驱表现或症状的孕妇。头痛可 以反映颅内压升高、脑水肿和高血压脑病等。 子痫发作时的紧急处理包括一般急诊处理、硫 酸镁和降高血压药物的应用、预防抽搐复发、适时 终止妊娠、预防并发症等。应注意子痫前期相关病 因的治疗，如孕妇的自身免疫性疾病、糖尿病、肾脏 疾病和心血管疾病等。诊治子痫的过程中，要注意 与其他抽搐性疾病（如癔病、癫痫、颅脑病变等）进 行鉴别。同时，应监测心、肝、肾、中枢神经系统等 重要器官系统的功能、凝血功能和水电解质及酸碱 平衡（Ⅲ⁃C）。 1. 一般急诊处理：子痫发作时应预防孕妇坠地 外伤、唇舌咬伤，须保持气道通畅，维持呼吸、循环 功能稳定，密切观察生命体征、尿量（留置导尿管监 测）等。避免声、光等一切不良刺激。 2. 硫酸镁：硫酸镁是治疗子痫及预防抽搐复发 的首选药物。硫酸镁的用法及注意事项参见前文。 子痫孕妇抽搐后或产后需继续应用硫酸镁 24~ 48 h，并进一步评估是否继续应用。当孕妇存在硫 酸镁应用禁忌证或硫酸镁治疗无效时，可考虑应用

 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 （曾经成功足月妊娠者）以外的中高风险人群应用 小剂量阿司匹林作为预防手段，但也应承认推荐范 围过于宽泛［9］ 。所以，本指南提示即使应用了小剂 量阿司匹林作为预防手段也不要忽视对子痫前期 发病的警觉性和严密监控及干预。 有发病风险的人群在妊娠前做好专科评估，评 估妊娠风险，共同制定保健计划。 七、分级管理 （一）危重孕妇的转诊 应进行不同级别医疗机构分级管理。各级医 疗机构需制订重度子痫前期和子痫孕妇的抢救预 案，建立急救绿色通道，完善危重孕妇的救治体系。 重度子痫前期（包括重度妊娠期高血压）和子痫孕 妇（控制平稳后）建议在三级医疗机构治疗，以提高 防治严重并发症的医疗水准和能力。接受转诊的 医疗机构应有多学科联合救治能力，需设有抢救绿 色通道，重症抢救人员、设备和物品配备合理、齐 全。转出的医疗机构应在积极治疗的同时联系上 级医疗机构，在保证转运安全的情况下转诊，应有 医务人员护送，同时应有硫酸镁和降压药物的处 置，必须做好病情资料的交接。如未与转诊医疗机 构联系妥当，或孕妇生命体征不稳定，或估计短期 内产程有变化等，则应就地积极抢救同时积极组织 商请会诊。 （二）产后随访 产后6周孕妇的血压仍未恢复正常时，应于产 后12周再次复查血压，以排除慢性高血压，必要时 建议至内科诊治。 （三）生活健康指导 妊娠期高血压疾病特别是重度子痫前期孕妇 远期罹患心脏病和高血压（Ⅱ⁃2B）、肾脏疾病 （Ⅱ⁃2B）、血栓形成（Ⅱ⁃2C）的风险增加，而且许多 发病因素在子痫前期之前就存在，应充分告知孕妇 上述风险，加强筛查与自我健康管理，注意进行包 括尿液分析、血肌酐、血糖、血脂水平及心电图在内 的检查（Ⅲ⁃L）。鼓励健康的饮食和生活习惯 （Ⅰ⁃B），如规律的体育锻炼、控制食盐摄入（<6 g/d）、 戒烟等。鼓励超重孕妇控制体重至 BMI 为 18.5~ 25.0 kg/m2 ，腹围<80 cm［48］ ，以减小再次妊娠时的发 病风险（Ⅱ⁃2A），并能利于长期健康（Ⅰ⁃A）。 HELLP综合征的诊断和治疗 HELLP 综合征以溶血、转氨酶水平升高及低 血小板计数为特点，是妊娠期高血压疾病的严重并 发症，也可以发生在无血压升高或血压升高不明 显、或者没有蛋白尿的情况下，也可以发生在子痫 前期临床症状出现之前，也可以发生在抗磷脂综合 征的病例。 多数发生在产前也可以发生在产后。典型症 状为全身不适、右上腹疼痛、体重骤增、脉压差增 大。少数孕妇可有恶心、呕吐等消化系统表现，高 血压、蛋白尿的表现可不典型［49］ 。确诊主要依靠实 验室检查（Ⅲ⁃A）。 一、诊断标准 1. 微血管内溶血：LDH水平升高；外周血涂片 见破碎红细胞、球形红细胞；胆红素≥20.5 μmol/L （即1.2 mg/dl）；血红蛋白轻度下降。 2. 转 氨 酶 水 平 升 高 ：ALT≥40 U / L 或 AST≥ 70 U/L。 3. 血小板计数减少：血小板计数<100×109 /L。 二、诊断的注意要点 1. 血小板计数<100×109 /L 是目前较普遍采用 的诊断标准；但要注意妊娠期血小板计数下降趋 势，对存在血小板计数下降趋势且<150×109 /L的孕 妇应进行严密随访。 1991 年 Martin（Mississippi）提出的分类中，主 要是根据血小板下降程度分为3类，HELLP综合征 时，血小板计数≤50×109 /L为重度减少，孕产妇严重 并发症发生率为40%~60%；>50×109 /L且≤100×109 /L 为中度血小板减少，严重并发症发生率达 20%~ 40%；>100×109 /L且≤150×109 /L为轻度血小板减少， 孕产妇严重并发症的发生率约20%。这种强调血 小板的 HELLP 综合征孕妇分类，有利于评估孕产 妇严重并发症的发生风险；注意进展性变化，有利 于对疾病严重程度分层和给予积极的监控处理，避 免向严重方向发展。因此，对于重度子痫前期和部 分性的 HELLP 综合征，注意动态实验室指标的监 测非常重要，注意监测血小板的动态下降趋势。 2. LDH水平升高是诊断HELLP综合征微血管 内溶血的敏感指标，常在血清间接胆红素水平升高 和血红蛋白降低前出现。 3. 在出现 HELLP 综合征相关临床表现时，应 注意与血栓性微血管疾病重叠的症状，注意与血小 板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、妊娠期急性 脂肪肝、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等鉴别。 注意 HELLP 综合征伴有抗磷脂综合征时，易发展 为灾难性的抗磷脂综合征，需要多学科管理和积极 ·235· 中华妇产科杂志 2020 年4月第 55 卷第4期 Chin J Obstet Gynecol，April 2020, Vol. 55, No. 4 的抗凝治疗和免疫性相关治疗。当终止妊娠后和 （或）针对HELLP综合征的处理仍无明显临床效果 时，应当注意再次仔细排查上述可能的情况。 4. HELLP综合征孕产妇的严重并发症与重度 子痫前期的严重并发症有重叠，包括：心肺并发症， 如肺水肿、胸腔或心包积液、充血性心力衰竭、心肌 梗死或心脏停搏；血液系统并发症，如DIC；中枢神 经系统并发症，如卒中、脑水肿、高血压脑病、视力 丧失、PRES；肝脏并发症，如肝包膜下血肿或破裂； 肾脏并发症，在血清肌酐超过 106.1 μmol/ L（即 1.2 mg/dl）时，伴有急性肾小管坏死或急性肾功能 衰竭；胎盘早剥等。在诊断 HELLP 综合征的同时 注意评估有无严重并发症的发生。注意临床上可 见在子痫抽搐后HELLP综合征的临床表现随即就 显现。 二、治疗 HELLP综合征必须住院治疗（Ⅲ⁃A）。在按照 重度子痫前期对重要器官系统监测、保护及治疗的 基础上（Ⅲ⁃A），其他治疗措施包括： 1. 有指征地输注血小板和使用肾上腺皮质激 素［4，6］ 。（1）血小板计数：>50×109 /L且不存在过度失 血或血小板功能异常时，不建议预防性输注血小板 或剖宫产术前输注血小板（Ⅱ⁃2D）；（2）<50×109 /L可 考虑肾上腺皮质激素治疗（Ⅲ⁃L）；（3）<50×109 /L且 血小板计数迅速下降或者存在凝血功能障碍时应 考虑备血，包括血小板（Ⅲ⁃L）；（4）<20×109 /L 时阴 道分娩前强烈建议输注血小板（Ⅲ⁃B），剖宫产术前 建议输注血小板（Ⅲ⁃B）。 2. 孕妇状况的整体评估，适时终止妊娠：（1）时 机：绝大多数 HELLP 综合征孕妇应在积极治疗后 终止妊娠；目前不推荐期待治疗；HELLP综合征存 在严重并发症时多学科管理和治疗，孕妇情况稳定 后积极终止妊娠。只有当胎儿不成熟且母儿病情 稳定的情况下方可在三级医疗机构进行期待治疗 （Ⅱ⁃2C）。（2）分娩方式：HELLP综合征孕妇可酌情 放宽剖宫产术的指征（Ⅲ⁃B）。（3）麻醉：请麻醉医师 定夺。血小板计数>75×109 /L，如无凝血功能障碍 和进行性血小板计数下降，可以区域麻醉（Ⅲ⁃B）。 3. 其他治疗：在 HELLP 综合征治疗中必要时 需进行血浆置换或血液透析，关键是注意全面的孕 妇状况整体评估和病因鉴别，给予合理的对症治疗 和多学科管理，存在严重并发症时注意强化危重症 管理。 本指南执笔专家：杨孜（北京大学第三医院）、张为远（首都医科大 学附属北京妇产医院） 参与本指南修订及讨论的专家：杨孜（北京大学第三医院）、张为远 （首都医科大学附属北京妇产医院）、林建华（上海交通大学医学院 附属仁济医院）、李笑天（复旦大学附属妇产科医院）、刘俊涛（中国 医学科学院北京协和医院）、漆洪波（重庆医科大学附属第一医 院）、陈叙（天津市中心妇产科医院）、贺晶（浙江大学医学院附属妇 产科医院）、杨慧霞（北京大学第一医院）、陈敦金（广州医科大学附 属第三医院）、刘彩霞（中国医科大学附属盛京医院）、蔺莉（北京大 学国际医院）、马润玫（昆明医科大学第一附属医院）、颜建英（福建 省妇幼保健院）、马玉燕（山东大学齐鲁医院）、邹丽（华中科技大学 同济医学院附属协和医院）、朱启英（新疆医科大学第一临床医 学院）、石芳鑫（大连医科大学第一附属医院）、张建平（中山大学孙 逸仙纪念医院）、丁依玲（中南大学湘雅二医院）、李春芳（西安交通 大学附属第一医院）、叶元华（青岛大学附属医院）、赵先兰（郑州大 学第一附属医院）、周容（四川大学华西第二医院）、王晨红（深圳市 妇幼保健院）、其木格（内蒙古医科大学附属医院）、夏泳（福州市第 二医院）、陈悦（广西医科大学附属第一医院）、李力（陆军军医大 学大坪医院）、古航（海军军医大学长海医院）、孙丽洲（南京医科 大学第一附属医院）、牛建民（深圳市妇幼保健院）、卢彦平（解放军 总医院）、张雪芹（厦门市妇幼保健院）、朱元方（深圳市宝安区妇幼 保健院）、刘国莉（北京大学人民医院）、宋亦军（中国医学科学院北 京协和医院） 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参 考 文 献 [1] 中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组. 妊娠期 高血压疾病诊治指南(2015)[J]. 中华妇产科杂志,2015, 50(10):721-728. 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