自从 2012 年中旬国家食品药品监督管理局（CFDA）立定了基调，食品药品研究检定院成立了仿制药质量一致性评价办公室（以下简称「办公室」），此后，一系列由 CFDA 甚至国务院不断出台的政策，将仿制药质量一致性评价工作（以下简称「一致性评价」）这出大戏逐渐从幕后被推到前台。

我们再简单回顾下这出大戏是如何开始的：

● 2013 年 2 月 16 日

国家食品药品监督管理总局发布「国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知」

● 2015 年 8 月 18 日

国务院发布「国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44 号）」

● 2016 年 3 月 5 日

国家食品药品监督管理总局发布「国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》」

● 2016 年 4 月 1 日

国家食品药品监督管理总局发布「总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见」

这场溯本清源、直面历史遗留问题的一致性评价工作，本有助于提升我国药品质量，构建健康的产业规划，是一次具有绝对重大意义的产业革命。

但随着监管部门和制药行业对一致性工作的深入，这项目标清晰，路径明确的评价工作，却遇到了各种所谓「中国医药行业现状」下的特有的问题。

一致性评价工作感觉像是陷入泥潭，有力却使不出，整个行业处于风暴来临的前夜，安静而又躁动。

一致性评价工作：蜗行牛步

2013 年仿制药一致性评价扯开大旗，但是观察 2013 至 2015 年上半年的一致性评价进展可知，业界与官方的两种态度可谓是大相径庭。

一方面，业界对一致性评价工作望穿秋水，翘首期待官方公布相关的指导原则和相关品种的溶出曲线，迫切的想要尽早的参与到一致性评价工作中来，甚至有企业雄心勃勃的想要将自己的仿制药变成参比制剂。

另一方面，官方放出的信息却是寥寥，在一致性评价办公室的网页下，也仅仅是相关的政策和公告，实质性的指导原则和工作进度不见踪迹。

2013 年 12 月 31 日发布《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等 5 个品种的溶出曲线一致性评价方法后，仿制药质量一致性评价办公室主导的评价工作也戛然而止。

业内纷纷传言「这事不会黄了吧」。

而自 2015 年 8 月 18 日「国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44）号」这一影响未来几年行业走向的意见发布，再次将仿制药一致性评价推到舞台中央，与化学药品注册分类改革并驾齐驱。

紧接着 44 号文，国务院、CFDA 以及负责药品审评的 CDE 效率极高地陆续发布了一系列文件、公告和指导原则，包括：

    「国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 (国发办 2016 8 号文)」

    「总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见」

    「关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告（征求意见稿）」

    「仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序」

    「普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则」

    「以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则」

进入 Insight 公众号，回复「政策」可查看更多仿制药一致性评价相关政策

一时间是风雨欲来，大兵压境。

与此相比的是，业内明明白白认识到一致性评价工作的严峻性和紧迫性，到目前为止却很少有企业大规模的动手实施，甚至少有企业进行参比制剂的备案，更不用说进口参比制剂进行实质的一致性评价中的前期的药学一致性研究工作。

什么原因导致仿制药一致性评价这项工作从立意到启动，历经五年，大大小小多个文件、公告、指导原则下来，仍少有实质性的动作呈现？

什么原因导致五年时间仍然不足以让这项工作的设计者们理顺关系，着手投入到实际的一致性评价工作中去？

又是什么因素制约着这项工作按照计划逐步展开？

究其原因，怕是逃不开监管机构、参比制剂、评价标准这三座大山。

一致性评价办公室：骑虎难下

我们无法知道 2012 年在中检所成立的仿制药质量一致性评价办公室是由于什么原因使得一致性评价工作从风风火火变到后来的偃旗息鼓。

但可以肯定的是，到了今天，随着药品审评审批制度改革的迈进，随着一致性评价工作所的深入，从技术角度到行政层面，办公室渐渐感觉到有心无力和独木难支。

一致性评价 CFDA 没有做过，CDE 没有做过，中检所更加没有做过，该使用何种资源和评价指标进行一致性评价工作的展开，是专家会议，还是联席会议，邀不邀请企业参与都是问题。

而作为药品检验机构，办公室很难有专业的化学药物药学审评人员，甚至是临床审评人员进行一致性评价的审评。

因为这原本是 CDE 的任务，这些对中检所和办公室就是一个巨大的挑战。

同时，参比制剂的选择，溶出曲线的测定，评价指标的确定，各个省一级药检所资源的分配和利用，越来越多的问题牵扯进来，越来越多的利益交缠进来，办公室发现这项工作完全不是想象中的样子，工作越接近实质，难度就越大。

另一个摆在办公室面前的难题是，办公室作为一致性评价的主要责任机构，却没有权利平衡利益、调用资源、制定细则。

更不用说变更工艺等需要进行补充申请、生物等效性试验的开展等一系列原先需要交由 CDE 审评 CFDA 审批的事项而现在都集中到办公室这种棘手又现实的问题。

本来需要卫计委、国务院、CFDA、CDE、药品价格部门、医疗服务部门、海关总署甚至是地方政府配合的工作，现在统统压到办公室身上，想想办公室的负责人也真是有上山容易下山难的味道。

想靠办公室这头小牛拉住一致性评价这辆大车，怕是力有不逮。

一致性评价是个宏大的政策，将会影响到未来几年、几十年中国制药行业的发展，负责机构必要有一颗大心脏来承受巨大的困难和压力，设计者甚至是实施部门单纯想以技术理念规划来设计这么复杂的生态，结果不言而喻。

中检所下属的办公室显然还不具有这样顶层设计的能力和权威。

要想以中检院办公室牵头，就需要给他足够的资源和权力，给他有足够权威的负责人，需要重视各部门间的协调和配合，甚至需要 CFDA、CDE、各个省一级的药监部门成立单独的一致性评价工作办公室，单独配置使用资源。其他部门要听从办公室指挥和调度，办公室有独立使用各部门一致性评价办公室的资源。

从这点上讲，作为技术部门的中检院，即使是有心也是无力承担这一庞大的工作的。

国务院负责药品监管的第一、第二把手，CFDA 局长、副局长作为领导人，CFDA 的药化注册司作为执行机构，成立相应的独立运作的一致性评价办公室，单独调用资源，可能比现在由一致性评价办公室更加合适。

没有高屋建瓴的顶层设计，没有集中统一的部署，没有勇于负责的担当，倾注了如此的热情和背负着产业升级责任的一致性评价工作，很难达到预期的效果，这是任何人都不愿意看见的结果。

参比制剂的选择：如鲠在喉

参比制剂是一致性评价中最为重要，也是最为敏感的一环，没有之一。

之所以说参比制剂最为重要，是因为参比制剂的选择和使用是是一致性评价研究的基础，所有的一致性的结论都建立在与参比制剂的对照的基础上。

没有参比制剂，一致性评价工作就是无源之水，无本之木，我们也没有像 FDA 那样一目了然的参比制剂（RLD）目录，导致业内在参比制剂的选择上没有统一而明确的目标。

而说它敏感，一方面是由于历史原因，国内有很大一部分上市的仿制药无法找到明确的参比制剂而导致一致性评价工作在企业层面无法实质展开；

另一方面是因为参比制剂的选择牵扯到多方利益，随着下发文件的增多，监管部门越来越认识到参比制剂的选择和使用没有想象的那么简单，需要顶层的政策设计和精巧的利益平衡。

更重要的是，随着一系列参比制剂文件和指导原则的颁布，参比制剂选择和使用呈现出的法规与现实的纠缠，比如 2007 年颁布的《药品注册管理办法》中关于临床试验要求中规定：

「临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准，并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。」

如果按此规定执行参比制剂的使用，对监管部门、药品检验部门和企业都是巨大的负担。

因此，法规与现实的差距也慢慢变成另一个困扰监管部门和企业确立和使用参比制剂的一大障碍。

CFDA 在 2016 年 3 月 10 日和 4 月 11 日分别颁布了「关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告（征求意见稿）」和「仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）」这两份在实质上规范参比制剂的确定和使用的指导性文件。

但是业内看过这两份征求意见稿，真正是感觉到了什么叫做如鲠在喉，吐不出而又咽不下，有心而又无力。

在「关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告（征求意见稿）」这份文件中，甚至要求进口临床试验对照药品的企业提供该药品的国外已获准上市证明（CPP）、质量标准、出厂检验报告书。

对企业来说，这真正是 mission impossible，企业看到这个文件只能是仰天长叹。

而在另一份「仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）」中，既没有给出先期业内期盼的第一批参比制剂目录，也没有对办公室公开参比制剂的流程和时限作出要求。

那么多仿制药企业，好嘛，你一家我一家，你 2 个品种，我 5 个品种，从一致性评价开始到结束，不停的申请备案，这不管对企业还是监管部门都是极大的负担，也是对资源的浪费。

对待参比制剂，不能一蹴而就，时间越拖越少，问题越等越多，现在才是讲国情的时候。

应该重结果、轻行政，只要能够合法合理的获得参比制剂，并有完善的对比研究研究结果，对行政上的要求，比如一次性进口所需的批件、证明性文件都可以宽，在一致性评价工作的过程中，在根据实际情况逐步规范。

同时，监管部门应该深刻理解到，很少会有原研企业会主动申请参比制剂来培养竞争者，而一致性评价工作没有原研企业的参与几乎是无法顺利展开的，原研企业也够资格成为一致性工作中的「主体」。

为了获得参比制剂，刚猛的降龙十八掌，阴柔的葵花宝典，另辟蹊径的独孤九剑，都应该使用出来确定参比制剂的选择和使用：

● 分批制定参比制剂名单

办公室可以分批制定参比制剂名单，列入参比制剂名单的原研厂家，尤其是原研药物已经在国内上市的原研厂家，有义务协助进行一致性评价工作（不做强制要求），并在规定的时间内提供相关的资料和样品；不愿意提供或者拒绝提供的，将进行公开，并在之后的再注册，招标，医保等法律法规政策内，享有和仿制制剂相同的地位。

● 原研企业主动自荐

原研企业可以自行推荐自己的产品为参比制剂，但是必须提供相应的申报资料和一定数量的产品供一致性评价使用；参与到一致性评价的原研企业，在市场地位，招标，医保、甚至是税收等情况下给予一定的政策优惠；甚至是在注册方面，也可以给与一定的政策倾斜：对于积极配合的企业，可以给你发优先审评卷（PRV）。 

● 仿制药企业也可自荐

国内仿制产品和进口仿制产品也可以自行推荐自己企业的仿制药作为参比制剂，并提供详实可靠的与原研药物的对比研究资料；如果得到批准，与原研企业的推荐申请相比，先受理的作为一致性评价的参比制剂，给予与原研一致的市场地位和政策红利。

● CFDA 主动购入参比制剂，有偿提供

CFDA 以及一致性评价办公室可以使用行政手段自行购入明确的可作为参比制剂的制剂，并有偿提供给一致性评价企业。

要开展一致性评价工作，参比制剂这根刺是一定要拔除的，监管部门和企业要有明知山有虎虎偏向虎山行的毅力，而其进一步的规范可在工作过程中慢慢完善。

站在企业的角度，还是希望监管部门能够及时制定目录，公开目录，同时公布备案结果，及时整理成参比制剂目录, 将最棘手的问题以最效率的方式解决。

一致性评价的标准：瑜亮之争

另一个困扰一致性工作的原因，就是一致性评价「黄金标准」的问题，也就是溶出曲线和生物等效性试验（BE）到底谁才是一致性评价的标准。

这一点也是业内、专家、各方学者讨论的话题，可以从多个角度听到不同的声音。

对比日本和美国对仿制药的要求可以发现，日本较为严格，要求体外溶出和生物等效性试验结果均一致。

而 FDA 更倾向于生物等效性试验的一致，并在其网站上单独列出不同药物的生物等效性试验推荐。

（http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm）

支持溶出曲线作为标准的专家表示：

对于口服固体制剂而言，溶出度尤其是溶出曲线是其最为核心的评价指标，因为多条溶出曲线是制剂各因素，如原料药性质、辅料特性、处方、工艺等的集中体现，是药品内在品质的外在表现，体外溶出曲线的一致能够很大程度上保证体内生物等效性试验的一致。

支持生物等效性的声音则认为：

一致性评价的最终效果是仿制药与原研药体内生物等效性的一致，而不是溶出曲线的一致。

现有试验也表明，多个 BE 等效的药物其体外的溶出曲线有较大差别，即使是原研药物，也有出现不同批次间溶出曲线不一致，甚至是统一包装下的样品溶出曲线不一致的极端现象发生。

特别是对一些缓控释或采用其他释放机制制剂而言，还需要考量其它的因素。

溶出曲线只是药品众多质量评价指标中的一项，仅仅用溶出曲线评价仿制药的一致性，多少有失偏颇。

在 CDE 正式颁布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中明确指出，

「普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。」

在「国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 (国发办 20168 号文)」中的合理选用评价方法中也指出，

「药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。」

从这点上来讲，一致性评价的标准之争应该是没有悬念。

存有争议的是，这么大量的生物等效性试验，我们是否有足够的临床资源去开展，监管部门是否有足够的力量去审评去核查。

全部使用溶出曲线是一刀切，一概使用 BE 也是劳民伤财，CFDA 可以考虑是否可以采用符合我们国情的方法来进行评价，例如：

● 经过生物等效性试验的不同企业的仿制药均具有相似的溶出曲线，后续的仿制药只需要溶出曲线相似而不必非采取生物等效性 试验

● 如能证明仿制药和原研药具有高度一致的处方、工艺，可使用溶出曲线评价，后续进行 BE 试验

● 承诺进行生物等效性试验进行仿制药一致性评价的品种可适当放宽申请时限。

企业如何自处？

仿制药一致性评价在未来 3 至 5 年甚至更长一段时间内，一定是国内制药行业的头等大事，躲是不不过去的，在能力所及的范围内，要充分积极主动。

先期可以从较为简单品种的药学一致性入手，购入一定数量的没有经过备案的参比制剂，先动起手来，分析评估一致性工作的难点，为后续项目积累经验。

等环境成熟、法规稳定下来后，逐步扩大到难溶性，缓控释制剂等一致性评价，生物等效性试验的开展等，有能力的企业也可以单独成立仿制药一致性评价工作小组，参照新的仿制药技术要求以准化的流程和标准进行企业一致性工作的开展。

同时成立企业的一致性评价联盟，本着开放的心态分享研究成果和发现的问题，以联盟的形式积极向监管部门反映工作中的难点和问题。

另外，企业也需要积极和各级药监机构保持良好的沟通，不怕麻烦，不怕被拒，定时、定点、定人的反馈问题。

CFDA、CDE、办公室的一致性评价专栏也需要公开其邮箱、地址、电话，上下达意，在同一个理解层面上，与企业一同开展仿制药一致性评价工作，而不是建立空中楼阁，只有空谈没有实例。

不论如何，对企业来说，不做纸上谈兵的赵括，而要做知行合一王阳明，先期动手，摸索经验。

对监管部门来说，要上下达意，即使公开，积极调整政策、法规，不能只认死理不近实情。

不管对企业还是监管部门来说，这场仿制药再评价的一场大戏，都要看得到开头，猜得中结局。