目前常用于治疗骨质疏松症的药物可分为以下几类：①钙剂和维生素 D 制剂；②促进骨形成药物：甲状旁腺激素（特立帕肽）；③抑制骨吸收药物：双磷酸盐类、降钙素、狄诺塞麦、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、植物雌激素等。那么长期使用抗骨质疏松药物治疗患者仍会反复发生骨质疏松性骨折？让我们看一例澳大利亚墨尔本大学的 Ramchand 教授近期发表在 Osteoporosis International 杂志的病例报道。

病例资料

82 岁女性，因绝经后骨质疏松症发生肋骨骨折使用阿伦磷酸钠治疗 6 年以及利塞膦酸钠治疗 1 年，同时使用药物控制 T2DM、血症异常以及肺气肿。患者双侧下肢疼痛三周后 X 线检查诊断为双侧股骨非典型骨折（AFFs）。

遂停用二磷酸盐，使用特立帕肽治疗 18 个月后下肢疼痛缓解、影像学检查示疲劳性骨折缓解。于是停用特立帕肽，但是停药 12 个月后患者疏松加重，此时服用狄诺塞麦。治疗 6 月后诉双侧大腿疼痛加重，复查后诊断为 AFFs。最后患者停止药物治疗采用髓内固定术。

二磷酸盐治疗期间为使用 HRpQCT 测定桡骨组织矿化密度为 65.7%；特立帕肽治疗 18 个月组织矿化密度下降到 64.2%；狄诺塞麦治疗 2 月后上升到 68.7%，并且高于使用二磷酸盐治疗期间的 65.7%。骨代谢标志物 P1NP 和 CTX 在停用二磷酸盐治疗时低于围绝经期女性的参考范围（P1NP：27 μg/L、CTX：0.27 μg/L），特立帕肽治疗时两项标志物浓度上升（ P1NP：62 μg/L、CTX：1.32 μg/L），停止使用特立帕肽后迅速下降（P1NP：33、CTX：0.41 μg/L），在狄诺塞麦治疗后更进一步下降（P1NP：14 μg/L、CTX：0.076 μg/L）。

临床启示

骨重建是矿化骨被破骨细胞重吸收、成骨细胞分泌形成骨基质后矿化的过程，是维持成人骨骼强度的重要过程。  由于衰老、雌激素缺乏或其它代谢性疾病，骨吸收超过骨形成，将会导致骨质疏松症。

骨吸收抑制剂可以减慢骨微结构的破坏：  二磷酸盐类可以与骨基质中的羟磷灰石结合，此时破骨细胞的活性将减低；狄诺塞麦为核因子κB 受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，可与 RANK  发生特异性结合，阻碍 RANK 与配体在破骨细胞和破骨细胞前体细胞的结合、抑制破骨细胞的形成。

二膦酸盐抑制了骨的转化，长期应用可增加骨单位的生命周期、延长次级矿化的时间，从而增加了骨单位内矿盐的含量。而骨强度和韧性与骨基质内的矿物质含量呈密切的正相关, 当骨组织过分矿化时，骨组织的脆性会增加。

且患者患有 T2DM，糖基化末端产物 AGEs 的过度累积也可增加骨脆性。这就解释了为何患者在长期应用二磷酸盐后仍会出现骨质疏松性骨折。停用该药后骨折的愈合与去除药物在骨组织进一步沉积有关。

随后患者选用特立帕肽，该药物可以更加快速的促进骨重建、清除二磷酸盐的沉积，治疗 18 个月后患者疼痛缓解、影像学检查骨折已经愈合、组织矿化密度下降。

停用特立帕肽后是否需要继续骨吸收抑制剂呢？

如果不继续治疗，骨组织的破坏会重现；如果继续治疗可延缓骨组织破坏的过程，但是矿物质的的沉积也会增加骨脆性、引起骨折。考虑患者既往腰椎骨质疏松史，因此停用特立帕肽 12 个月后加用狄诺塞麦。但是治疗 2 个月后出现 AFFs，此时采取手术治疗。

原始矿化发生在矿物质沉积后的数天内，但是次级矿化需要 24-30 个月。骨吸收抑制剂由于抑制骨重建、促进矿物质在骨基质的过度沉积，将会促进脆性骨折的发生。合并 AFFs 的患者应该尽量选择其他药物治疗，例如使用抗骨质疏松效果较弱的雷洛昔芬，该类药物在提高骨强度的同时对组织矿物质沉积的作用较弱。

最新的治疗方法比如骨硬化蛋白单克隆抗体可以促进骨形成的同时减少骨吸收。到目前为止，在抗骨质疏松药物治疗之前，仍然没有有意义的指标能够预测患者 AFFs 的发生风险。