近期一项研究称，毒蕈碱乙酰胆碱受体（MxR）的拮抗作用可能会为多发性硬化（MS）的治疗提供新策略。

　　在一系列小鼠试验中，在MS自身免疫性脑脊髓炎（EAE）实验模型中敲除MxR可以使疾病严重程度减轻，并且提高随后的髓鞘再生能力。加利福尼亚大学 旧金山分校的Feng Mei博士在神经科学学会（Society for Neuroscience）会议壁报上报告了这一结果。

　　“毒蕈碱乙酰胆碱受体（MxR）在少突胶质细胞分化和髓鞘形成上起到了强有力的负调控作用，MxR抗体可能成为治疗MS的新方法。”Mei在壁报上写道。

　　MS相关研究中，髓鞘再生是一个重点领域，有希望重建已失去的髓鞘，从而对抗甚至扭转疾病进展。Biogen制药公司去年春天报告了使用抗LINGO-1单克隆抗体进行髓鞘再生的第一个临床证据，但是研究者正在考虑若干策略，试图更好地掌握疾病的生物学特征。

　　众所周知，少突神经胶质细胞可以通过髓鞘来使轴突绝缘，然而在MS疾病进程中哪里出了问题尚属未知。Mei表示，研究者们也在尝试将髓鞘再生从MS炎症反应中脱离出来单独解释：“我们认为髓鞘再生十分重要，但免疫学家会问我们，你们是如何知道的？你们如何把髓鞘再生的机制从MS的诸多复杂机制中单独解释清楚？”

　　虽然通过小鼠试验模型，研究者证实了一些以髓鞘再生为靶点的化合物是有效的，但是，少突胶质细胞启动的修复过程可以生成髓鞘，区分该修复过程与免疫应答的相对作用，这一点的确定性仍存在局限。

　　Mei等人找到了一个具体参与髓鞘再生的特异性受体。为了完成这一寻找过程，他们首先从观察苯扎托品和氯马斯汀开始--此前已证实了它们早期小鼠模型 试验中存在髓鞘再生效果。他们发现，这些药物通过乙酰胆碱受体的拮抗作用而起效--但是除了对组胺受体的作用外，由于该受体存在多种亚型（M1至M5）， 他们需要进行进一步的研究，以确保这些药物通过对髓鞘的作用来起效。

　　“这些药物的确起效了，但是问题是不管我们在动物模型上得到了多少证据，我们始终不能说它的起效仅仅因为髓鞘再生，”Mei表示，“当你把它应用在EAE模型上时，它可以影响所有细胞类型，所以它一定在其他地方起了别的作用。”

　　他们发现一个受体亚型可以抑制少突胶质细胞分化和髓鞘形成，并介导MxR拮抗剂的作用。当研究者在小鼠模型上敲除这一受体后，他们发现，由于这受体无 法作为靶点，使用苯扎托品和氯马斯汀后，野生型小鼠的少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化与敲除后小鼠相比更为明显。“基本上，这表明MXR介导了髓 鞘分化作用。”Mei称。

　　接下来，他们开始观察在MS的EAE模型体内的作用，发现与野生型小鼠相比，敲除后的小鼠伤残情况更轻，髓鞘再生更好。

　　Mei表示他们同样在这个模型中观察了CGRP纤维，它不受髓鞘影响，但是受炎症作用影响，并且在此看到了对野生小鼠和敲除后小鼠类似的影响效果。

　　最后，他们研究了溶血卵磷脂引起的局部脱髓鞘模型来显示髓鞘特异性作用。他们发现了更多成熟少突胶质细胞的标记，同时敲除后小鼠的髓鞘再生更快。“与野生型小鼠相比，敲除后小鼠的髓鞘更多。”Mei表示。

　　Mei的研究结果表明，MxR有效抑制了少突胶质细胞分化和髓鞘形成，MxR拮抗剂在用于刺激MS患者髓鞘再生及保持轴突的完整性上很有前途。

　　“总之，我们希望我们可以解明髓鞘再生，并且证实髓鞘再生作用的强化足以保护轴突免于变性。”Mei表示。“老药可以很好地做到这一点，但是他们以许多受体为靶点。也许我们可以制作一种专门针对特定受体的新药。”

　　编译自：Kristina Fiore. Myelin Versus Inflammation: Axonal Insulation Is Key. MedPage Today. Oct 10, 2015.