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什么是溶栓“时间窗”？ 作者：王少石[1] 编者按：国内外对缺血性脑卒中的研究已经多年。目前较好的治疗是溶栓治疗，但缺血性脑卒中溶栓治疗的时间窗如何确定，而王少石教授是这方面的专家，今天就请王少石教授为我们探讨一下溶栓时间窗建立的恰当时机。 关键词：缺血性脑卒 神经影像学 王少石 1995年新英格兰杂志发表了美国国立神经疾病及脑卒中研究院脑卒中研究（NINDSⅠ&Ⅱ），同年欧洲合作组急性脑卒中研究（ECASS I &
II）和北美多个国家联合研究（ATLANTIS A & B）也相继发表。这些经典的Rt-PA溶栓治疗急性缺血性卒中大规模的临床研究，都证明了≤3小时、符合适应症的急性缺血性卒中，使用Rt-PA静脉溶栓治疗是安全、有效的，随访3个月、6个月以及12个月患者病残的风险降低，而且并不增加颅内出血死亡的危险[1-3]。在这些试验的2775例患者整体有效性分析中发现：Rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的有效性与时间具有密切关系，即使是在90分钟到360分钟的不同治疗时间段内患者预后的优势也存在明确的线形关系[4]。因此，Rt-PA静脉溶栓治疗有效性的基础依赖于治疗的时间，Rt-PA静脉溶栓治疗“时间窗”的概念也随之产生了。 近年来，随着临床医学的研究超拓和进展，尤其是神经影像学技术的发展和运用，3小时经典的“时间窗”概念受到挑战。发表在2008年新英格兰杂志（NEJM 2008; 359: 1317-1329）上的ECASS 3研究(European Cooperative Acute Stroke
Study)就是最好的证明[5]。在该试验中，全部患者来自15个欧洲国家，共821例急性缺血性卒中的患者，其中418人接受Rt-PA溶栓治疗（标准治疗组和治疗组），其余则使用安慰剂，分别在卒中后3-4.5h给予治疗。结果显示：随访卒中后90天，没有卒中后残疾的比例数，在Rt-PA治疗组以34％的优势高于安慰剂组（52.4％ vs 45.2％; OR
1.34; 95％CI 1.02-1.76; P=0.04）。该研究明确提示：Rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的时间窗可以延长到4.5小时。2009年1月24日出版的《柳叶刀》杂志发表了由执行编辑William Summerskill撰写的评述，侧重讨论ECASS 3和其他年度论文中“体现了临床研究的积极进取精神，拓展人类对疾病的理解，增加了治疗过去认为无能为力的重要常见疾病的方法”。在分析SITS ISTR研究中11865例患者的资料，结果同样显示：根据SITS ISTR研究的标准，将Rt-PA静脉溶栓治疗的时间扩展到4.5小时是安全有效的[6]。 也有研究提示：急性缺血性脑卒中发病6小时内，采用多谱勒颅内血管超声波和MRI弥散影像(DWI)技术选择患者，也能有利于符合适应症的患者改善神经功能的预后，但是并不作为临床常规推荐[7]。MRI弥散影像(DWI/TWI，FLAIR)技术对缺血半影区的评估具有价值，在一定程度上可以指导临床Rt-PA的静脉溶栓治疗，由于总体研究病例不多，也缺乏多中心、前瞻性的研究，目前仍然存在许多争议[9]。由于基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳，对于临床诊断明确、有影像学证据的患者，适当延长治疗时间窗可能会使更多患者获益[10]。BASICS是一项前瞻性、多中心多国参与的基底动脉闭塞溶栓研究662例中，184例抗栓治疗，预后良好37％；80例静脉溶栓治疗，预后良好45％；41例动静脉联合，预后良好36％；290例动脉溶栓，预后良好25％。并没有显示动脉溶栓良好预后的优势[8]。2008年澳大利亚发表的一篇溶栓影像学评估试验（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial,EPITHET），根据MRI所见不匹配而扩大溶栓时间窗的101例患者，平均NIHSS评分13.85分，不匹配的占86％，发病3～6小时治疗（溶栓组52例、对照组49例）；结果：脑组织梗死体积变化没有统计学差别，但是血管再通比例以及神经功能恢复良好结局比例增多[9]。 缺血性卒中的临床治疗目标并不是单纯为了梗塞的血管“再通”，而是需要让缺血的脑组织能够及时获得“恢复血流灌注”。由此可见，我们仅仅注重Rt-PA溶栓治疗后梗塞血管的再通显然是不够的。缺血半影区的血流恢复可以来自梗塞血管的再通，也可以来自侧枝循环开放。临床上我们确实可以从影像学上看到，溶栓治疗后梗塞血管仍然存在、梗死病灶依然存在，但是神经功能已经恢复良好的现象。由于每个患者血管解剖基础、侧支循环、脑组织的血流储备以及缺血耐受的不同，即使是严格按照规定的时间窗和标准进行溶栓治疗，疗效必将具有差异。因此单纯根据发病到溶栓治疗的时间来确定“时间窗”并不能获得真正意义上脑组织的“溶栓治疗窗”。随着CT、MRI技术的发展，可对超急性期缺血性脑卒中进行快速神经影像学评价，有望在急性缺血性脑卒中个体化治疗方面发挥作用。依据多模式MRI界定脑组织的病理生理治疗时间窗，使影像学技术更密切地配合、指导个体化溶栓治疗将成为急性缺血性脑卒中溶栓治疗的发展方向。从ECASS 3的研究结果以及诸多的临床试验和现象，我们也已经清楚地看到，“时间窗”的概念不是限制Rt-PA溶栓治疗条件，而是当今制约我们临床医生更严格实施溶栓治疗的基本标准。随着基础理论和临床医学研究的进展，我们可以看到“时间窗”的概念正在与时惧进。1995年到2009年的14年间，3小时溶栓治疗“时间窗”的概念对Rt-PA的静脉溶栓治疗的安全性起到积极作用，但是也强烈地制约着临床Rt-PA静脉溶栓治疗的开展。应该看到溶栓治疗“时间窗”的限定对保正临床溶栓治疗的安全性是必要的，在现代临床研究还不能明确区分接受Rt-PA治疗安全性的其他相关指标时，Rt-PA静脉溶栓治疗的“时间窗”仍然是临床溶栓治疗重要的基本依据。但是，也应该看到“时间窗”不是一个恒定数字概念，随着基础研究、临床影像学评估以及其他相关生物学监测指标的不断完善，溶栓治疗“时间窗”必然存在不同的差异。同时，对于“时间窗”的概念也将不再是局限在仅仅为“时间”的概念上，而更多的应该概念在“治疗窗”的概念上，“治疗窗”涵盖着可被治疗的脑组织病理生理的基础。 Rt-PA溶栓治疗急性缺血性卒中的最终成功不仅仅来自“时间窗”，也来自规范的流程和严格监测，这是溶栓治疗安全性的必要保证。SITS研究就是于通过建立溶栓准则来保证和提高溶栓的疗效和安全性。NINDS研究结果显示青年人比老年人能够更多的从溶栓治疗中获益。在对SITSMOST研究[10]中的6 483例患者进行分析结果显示：年龄≤45岁的患者同年龄＞45岁相比sICH的发生率（4.1％ vs 7.5％；P＜0.001）和死亡率（5.5％ vs 11.7％，P＜0.001）都较低，同时发现年轻脑卒中患者的死因多为脑卒中本身。在溶栓后血压与卒中预后的研究中，分析了SITS ISTR研究2002-2006年的10581例溶栓患者，分别记录患者入院前、治疗2小时、24 小时的血压情况，根据血压情况在溶栓后进行持续7 d的相关治疗。研究将患者分为4组：有高血压病史进行降压治疗组（5366例），有高血压病史没有进行降压治疗组（1501例），新发现的高血压进行降压治疗（963例）和无高血压组（2493例）。研究结果显示急性脑梗死患者溶栓治疗后收缩压水平高的患者预后不良（P＜0.001）。收缩压增高比例与sICH的发生率呈线性相关，与死亡率呈U型相关。溶栓早期将收缩压降低至为141-150 mmHg预后最好。Rt-PA溶栓治疗基底动脉闭塞（BAO）仍然倍受争议。一项单中心的纵向研究[11]，将动脉内溶栓治疗联合静脉注射阿昔单抗取得了一定的成果。106例确诊的BAO病人中，87例进行了血管造影。其中，75例接受了完整的治疗方案。联合治疗组病人有较高的血管再通率（83.7％ vs 62.5％；P=0.03）、更高的存活率（58.1％ vs 25％；P=0.01）和更好的预后（没有或轻到中度残疾）
（MRS，0-3；34.9％ vs 12.5％；P=0.02）。症状性脑出血在两组病人中相似（联合治疗组14％ vs 动脉内溶栓治疗组18.8％；P=0.41）。并且认为：血管再通的独立影响因素包括：年龄（OR, 0.95; 95％CI, 0.91-0.99）、房颤（OR, 6.53; 95％CI, 1.14-37.49）和联合治疗（OR, 3.37; 95％CI, 1.02-11.18）。预后的独立影响因素包括：基线Glasgow昏迷量表评分(OR, 1.24; 95％ CI,
1.03–1.45)、成功的联合治疗(OR, 3.744; 95％ CI, 1.04–13.43)。 我们从这些研究中不难看到，虽然溶栓治疗已经走过了14个年头，但是在未来急性缺血性卒中溶栓治疗的道路中还将会有更多的路需要去走，这些研究只是一个开始，ECASS 3的研究结果只是为我们吹响了进军的号角。
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