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妊娠期糖尿病:口服降糖药疗效等于胰岛素

2015-11-26 11:04| 发布者: 护理之声_锋| 查看: 812| 评论: 0|来自: 丁香园

摘要: 妊娠期糖尿病 (简称 GDM) 是一种由多种因素导致糖代谢异常的妊娠并发症,孕妇患有妊娠期糖尿病后血糖调节能力下降,对胎儿发育和自身健康带来多种负面影响,使 3%-15% 的妊娠变得复杂。随着一般人群肥胖率增加和高龄 ...

妊娠期糖尿病 (简称 GDM) 是一种由多种因素导致糖代谢异常的妊娠并发症,孕妇患有妊娠期糖尿病后血糖调节能力下降,对胎儿发育和自身健康带来多种负面影响,使 3%-15% 的妊娠变得复杂。随着一般人群肥胖率增加和高龄妊娠的趋势,妊娠期糖尿病的发病率进一步增加。

妊娠期糖尿病与不良妊娠结局有关,如巨大儿、新生儿代谢紊乱和产伤发生率的增加。已有研究证明了孕妇血糖控制及其并发症风险之间的负向关系。当饮食和运动疗法不能很好地控制血糖时,患者必须开始药物治疗。

以色列拉宾医疗中心的 Hiersch 博士和特拉维夫大学的 Yogev 博士对有关妊娠期糖尿病,孕妇控制血糖的各种药物特性及其用药时机进行总结,并发表 Bwst Pract Res Clin Obstet Gynaecol 杂志上。

妊娠期糖尿病,血糖控制和不良结果

仅仅用了 10 年时间就确定了产妇血糖水平与围产儿发病率、死亡率之间存在正相关。Langer 等将 555 例孕 37 周后确诊为妊娠期糖尿病的患者、1110 例接受妊娠糖尿病治疗的患者以及 1110 例非糖尿病患者进行比较。研究发现,59% 的复杂不良结果为未治疗组,18% 为已治疗组,11% 为非糖尿病组。此外,未治疗组代谢并发症、巨大儿、大于胎龄儿的发生率增加 2-4 倍,非糖尿病和治疗组之间无差异。

然而,血糖值是一个连续变量,胎儿风险的增加与孕妇血糖水平增加有直接关系。例如,保持平均血糖<100 mg/dl 的患者与普通人群新生儿代谢并发症的风险相似。与非糖尿病孕妇相比,平均血糖>114 mg/dl 患者的风险约增加两倍,>141 mg/dl 患者的风险则超过 7 倍。因此,即使无法达到最佳血糖的治疗目标,但只要不停止治疗,它还是能将并发症的风险最小化。

口服降糖药和胰岛素

目前,可用的几组降低血糖水平的口服药物如下,每组药物都有不同的药理特性和作用机制。

1. 磺脲类药物

自 1942 年以来,磺脲类药物被用于治疗 2 型糖尿病。这类药物可使胰腺 β 细胞分泌胰岛素增加。此外,磺脲类药物也可进一步通过减少激素的肝清除率从而增加胰岛素的水平。它们与 β 细胞膜上的特异性受体结合,关闭三磷酸腺苷钾通道,开放钙通道。胞浆内钙离子的增加刺激胰岛素的释放。葡萄糖毒性以及餐后高血糖的减少是通过增加胰岛素分泌实现的。另外,这类药物也能提高外周组织对胰岛素的敏感性。

磺酰脲类药物影响胰岛素分泌,与血浆葡萄糖水平 3.3-10 mmol/l(60-80 mg/dl)成正比。然而,当血糖<3.3 mmol/L(60 mg/dl) 时,磺脲类药物不会刺激胰岛素分泌。因此,严重低血糖是罕见的。磺酰脲类药物在摄入营养后能促进胰岛素的分泌,使血糖变化与胰岛素分泌率改变之间的滞后时间最小化。

(1)格列本脲

第二代磺脲类降糖化合物已经出现,包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲。这些药物比第一代更有效。单独使用时,格列本脲在 4 小时内达到峰值,食物消化不妨碍药物的吸收以及它在肝脏内的代谢,在胆汁和尿液中的代谢物水平相当。在未妊娠女性中,格列本脲消除的半衰期约为 10 小时。因为报告显示使用该类药物出现副作用的患者不足 4%,所以第二代药物是相对安全的。格列本脲的主要副作用(11%-38% 的 2 型未妊娠患者)是与剂量相关的严重性低血糖。与年轻人相比,老年患者更容易出现低血糖。

(2)格列美脲

格列美脲是一类相对较新的磺脲类降糖药。格列美脲和格列本脲可在各自的结合位点取代另一个。与格列本脲相比,格列美脲具有从 β 细胞磺脲类受体(SUR)结合位点 2.5-3 倍的关联速度和 8-9 倍的解离速度。这导致胰岛素分泌持续时间更短、释放速度更快。格列美脲增加了第二时相的胰岛素分泌、全身葡萄糖的摄取和胰岛素的敏感性。

2. 双胍类

(1)二甲双胍

二甲双胍是在化学和药理学上与磺酰脲类药物不同的的一类口服降糖剂,此类药物在改善早期和轻度糖尿病患者的血糖曲线上是有效的。其作用机制包括减少葡萄糖和肝葡萄糖的肠道吸收,并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。因为二甲双胍不直接刺激胰岛素的分泌,所以低血糖的发生是罕见的。二甲双胍对胰高血糖素、生长激素、皮质醇、生长抑素的分泌无显著影响。

二甲双胍的剂量可逐步从 500 或 850 mg/ 日增加到最大 2000 mg/ 日。单独给药时,二甲双胍的血浆峰值发生在给药 4 小时内,血浆消除的半衰期约为 6 小时。虽然饮食管理可使胃肠道不耐受最小化,但食物摄入会减少吸收。在肥胖的糖尿病患者中,二甲双胍不但能有效降低血浆甘油三酯和胆固醇水平,也能减肥。二甲双胍在孕期使用的另一个优点是不刺激胎儿胰腺过度分泌胰岛素。

3.噻唑烷二

噻唑烷二是另一类提供胰岛素治疗的代替性药物。该药改善了外周组织的胰岛素抵抗;在全身和局部组织中,脂质可用性的减少可有助于控制糖尿病。虽然没有报告显示该药物可在孕期使用,但他们仍然有优点。与曲格列酮相比,罗格列酮更有效且肝毒性风险较低。它大约能在 2 小时内被吸收,但需要 6-12 周才能达到最大的临床效果。患者应在开始治疗后定期检测肝功能。一些研究认为,这些药物的使用会使体重明显增加。

4.α- 葡萄糖苷酶抑制

α- 葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)通过减少碳水化合物在肠道内的吸收,从而降低餐后血糖的升高。这类药物可以单独用于老年患者,但通常是结合其他口服降糖药或胰岛素结合使用。目前使用的口服制剂(阿卡波糖)经常被添加到其它治疗方法中使用。

胰岛素——生理机制及其类似物

通常,胰岛 β 细胞产生一种单一的多肽前体,称前胰岛素原,然后转换为胰岛素原。胰岛素原通过去除氨基酸残基形成胰岛素和 C 肽。由此产生的胰岛素由 20 个氨基酸组成的 A 链和 31 个氨基酸组成的 B 链构成,两条链由两个二硫键连接。90%-97% 胰岛素和 C 肽从 β 细胞释放到门静脉系统。在第一个通道中,被释放到门静脉系统 50% 的胰岛素被肝脏清除。

正常成人胰岛素分泌进入门脉系统的基础水平速度约为 1 U/h,摄取食物后增加 5-10 倍。胰岛素每日总分泌量约为 40 U。胰岛素分泌率在空腹或餐后状态迅速下降以防止适度运动出现的低血糖。

1. 胰岛素类似物

糖尿病患者使用外源性胰岛素的目的是为了模拟非糖尿病患者中的正常生理机制。正常胰岛素的分泌包括基础水平以及与膳食有关的胰岛素分泌。胰岛素生理机制的第二部分与饭后胰岛素分泌相关。重要的是,90% 的营养物质在饭后 90 分钟内被吸收,血糖和胰岛素水平约在 2 小时后恢复正常值。

最常用的是人胰岛素和胰岛素类似物。但常规人胰岛素的一些特征使其不能完全模拟生理胰岛素的分泌。由于注射药物后这些团簇解离成可以被身体使用的单分子需要时间,皮下给药会使结构不变的胰岛素吸收延迟。因此,患者应在餐前 30-45 分钟给药;药物在注射后 2-4 小时达到峰值,其作用时间持续 6-8 小时。但由于饭前注射胰岛素的不便和限制,患者一般最终会选择饭时注射胰岛素。

赖脯胰岛素是氨基酸脯氨酸和赖氨酸占 B28 和 B29 互换位置的人胰岛素类似物。虽然赖脯胰岛素,与可溶性胰岛素相似,形成六聚体,但皮下注射后分解更迅速。在短效胰岛素类似物门冬胰岛素,门冬氨酸在 B29 位置取代脯氨酸。这种变化降低了相互作用的稳定性从而导致注射后胰岛素吸收的增加。

因此,短效胰岛素类似物吸收更快,达到血浆峰浓度比结构不变的胰岛素高一倍左右,时间却缩短了一半,最终降低餐后血糖。此外,在未妊娠的 1 型糖尿病患者,常规胰岛素的使用已被证明可改善整体血糖的控制、病人的满意度和血红蛋白 A1c 的值。然而,胰岛素类似物比结构不变的胰岛素更昂贵。

研究表明胰岛素类似物可能通过胎盘,而胰岛素不能单独穿过胎盘。然而,当它与胰岛素抗体结合时将能通过,并且转移直接与母亲抗胰岛素抗体的水平相关。

2. 中、长效胰岛素

中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)有一个浓度模式,呈双峰分布。与长效和超长效胰岛素相比,它在孕期常用,这主要是因为其吸收模式和持续时间更准确。

甘精胰岛素和地特胰岛素是长效胰岛素类似物,用来模拟基础胰岛素的分泌。据报道,绑定 IGF 受体的患者使用胰岛素多 6.5 倍的效力。当赖脯胰岛素和门冬胰岛素结合作为胰岛素使用的一部分时,甘精胰岛素的使用导致低血糖的风险降低。在非妊娠状态,甘精胰岛素的使用导致了空腹血糖水平、糖化血红蛋白和夜间低血糖的下降。由于这些类似物比较新的,没有很多关于孕期甘精胰岛素和地特胰岛素安全性的研究被发表。

妊娠期糖尿病何时开始药物治疗

目前,妊娠期糖尿病的主要治疗仍然是营养咨询、饮食干预。为了减少妊娠不良结局的风险,最佳的饮食应提供妊娠热量和营养需要而不引起餐后显著的高血糖。当低血糖指数饮食和运动疗法不能达到目标血糖水平时,可选择口服降糖药或胰岛素控制血糖。多达 50% 的妊娠糖尿病女性将最终需要药物治疗。然而,为了确定这些妊娠期糖尿病女性是否需要药物治疗,有以下几个问题应该首先被解决。

1. 什么样的血糖阈值需要药物干预?

目前,权威机构对妊娠期糖尿病患者开始药物治疗的空腹血糖(FPG)阈值还没有达成共识的。即使在实践中,医生也缺乏统一性。在美国产科和母胎专家调查中,Landon 等报道,11% 的参与者在空腹值为 90-104 mg/dl,54% 在空腹血糖为 105 mg/dl,23% 在阈值空腹为 110-119 mg/dl,9% 在空腹血糖水平为 120-150 mg/dl 时开始使用胰岛素。只有 22% 的受访者将 120 mg/dl 作为餐后使用胰岛素的起始阈值;剩下 78% 使用的范围从 121 到 160 mg/dl。美国国会妇产科学会(ACOG)和美国糖尿病协会(ADA )与目标血糖阈值准南餐后 1 小时值<140 mg/dl,餐后 2 小时血糖<120 mg/dl。

第五届娠期糖尿病国际研讨会和北美妊娠期糖尿病研究组推荐空腹血糖的阈值≧95 mg/dl 作为血糖的目标。然而,大多数空腹和餐后血糖阈值的使用不是基于过去的研究,而最高 IV 级循证实践的临床观点。根据 Langer 等的大型前瞻性研究表明,为了降低巨大儿、大于胎龄儿的发生率,最好使用 95 mg/dl 为阈值。

2. 在使用药物治疗前应需要饮食治疗多久?

大多数妊娠期糖尿病患者在妊娠中晚期被诊断出来,没有很多时间来将血糖控制到最佳状态。药物治疗失败可能会导致胎儿高胰岛素血症及相关并发症。因此,当血糖两周内不能仅通过饮食和运动疗法控制,建议患者开始药物治疗。如果妊娠期糖尿病在妊娠晚期被诊断,应及早考虑药物治疗。

3. 胎儿可为开始药物治疗提供标志吗?

因为妊娠期糖尿病治疗的主要目的是为了防止胎儿的并发症,如果胎儿的参数被用来作为药物治疗开始的标志将是很有益的。尽管没有发现母体糖尿病相关并发症预防监测的优势,但 Weiss 等建议孕 29 周羊水胰岛素的使用作为胰岛素开始的标志。另外,妊娠晚期胎儿腹围的测量(> 70-75%)也被认为是预防巨大儿,开始胰岛素治疗的标志。

药物治疗:选什么,给多少

1. 口服药物

胰岛素曾被认为是孕妇血糖控制治疗的选择,ACOG,ADA 和联邦药物管理局(FDA)也支持这一点。然而,口服降糖药,尤其是格列本脲、二甲双胍,通常被使用并已被证明在妊娠期女性中是有效和安全的。

(1)格列本脲

Langer 等比较了格列本脲或标准胰岛素在妊娠期糖尿病治疗中的有效性证据。格列本脲在控制血糖方面与胰岛素有相似的效果。两组新生儿结局包括大胎龄儿、巨大儿(>4000 克)、低血糖、新生儿 ICU 住院和胎儿畸形的发生率是相似的。而且治疗组脐血胰岛素的浓度是相似的,但格列本脲在婴儿脐带血中未被监测到。这一具有里程碑意义的研究结果也进一步被其他人证明。

Langer 等这些研究表明,格列本脲是安全,在治疗妊娠期糖尿病患者中与胰岛素同样有用。目前推荐的格列本脲的起始剂量是 2.5 或 5 mg/ 天或两次 / 天(每日最大剂量为 20 mg)。

(2)二甲双胍

二甲双胍在妊娠早期和妊娠期其他适应症(如多囊卵巢综合征女性建立正常的排卵与降低早期自然流产风险)中已被使用几十年。在新生儿低血糖、呼吸窘迫、需要光疗、出生创伤,5 分钟 Apgar 评分 < 7 分或早产儿方面,二甲双胍的效果与胰岛素相似。此外,与胰岛素相比,使用二甲双胍的女性在孕期体重明显减少,新生儿不太可能出现显著的低血糖。

目前的数据显示,二甲双胍是胰岛素的一个可以接受的替代品,最有可能有效控制血糖,尤其是在正常或轻微超重女性或空腹血糖轻度升高的女性中。即使后者需要胰岛素治疗,二甲双胍可减少的孕妇体重增加的风险。目前推荐的起始剂量是 500-800 mg/ 天,每日最大剂量 2000-2500 mg/ 天(分次给药)。

2. 胰岛素

在严重的情况下,当其他治疗方法失败,应给予胰岛素以达到控制血糖,减少妊娠不良结局的风险。Langer 等分析了 1 型和 2 型糖尿病的女性对胰岛素的需求。1 型糖尿病患者每日胰岛素需求量妊娠早期为 0.86 单位 /kg/ 天,妊娠中期为 0.95 单位 / 公斤 / 天,妊娠晚期为 1.19 单位 / 公斤 / 天;2 型糖尿病患者孕期需要较高的胰岛素剂量(妊娠早期 0.86 单位 / 公斤 / 天;妊娠中期 1.18 单位 / 公斤 / 天;妊娠晚期 1.62 单位 / 公斤 / 天)。

虽然大多数的妊娠糖尿病研究已在糖尿病受试者中进行的,但缺乏妊娠期糖尿病患者胰岛素需求量的相关信息。一项前瞻性研究发现,胰岛素的需求呈双相模式。第一个阶段,孕 24-30 周,每周胰岛素剂量显著增加以达到控制血糖的目标。在第二阶段,孕 31-39 周,血糖控制水平保持不变,没有必要改变胰岛素剂量。肥胖患者胰岛素的需求是 0.9 单位 /kg,非肥胖患者的需求是 0.8 单位 /kg。因此,为了建立大多数患者对血糖控制水平,大多数患者总胰岛素剂量范围从 40 到 90 单位(体重依赖)。由于双相模式,虽然胎儿的生长评估和血糖检测在第二阶段是重要的,但是第一阶段胰岛素剂量的增加是不能被预料的,所以需要更频繁的检测。

胰岛素注射应在高血糖时使用。有些女性睡前使用 NPH 胰岛素控制(通常的起始剂量 0.2 单位 / 公斤体重)在提高空腹血糖水平,而其他的女人可能只需要短效胰岛素注射覆盖餐后高血糖。在这种情况下,空腹和餐后高血糖是明显的,多次注射与中效和短效胰岛素结合治疗。

每日胰岛素注射应以一个类似的模式计算,建议 1 型病人使用。胰岛素分为三个剂量:早晨和餐前食用常规、中效胰岛素,睡前使用中效胰岛素。胰岛素处方的标准应该在上午使用 2/3 的胰岛素(2:1,中效:普通)和傍晚 1/3(1:1,常规(晚餐):中效(睡前))。如果经过 3 天的自我监控血糖水平和胰岛素的整体血糖曲线未达到目标水平,胰岛素每个剂量应增加 15%-20%。该程序被整体胰岛素剂量增加 10%-15 % 代替。此后,胰岛素剂量的变化是基于总体,餐前,餐后水平实现血糖的目标范围。

总结

基于现有的数据,为了使那些饮食和运动疗法失败的妊娠期糖尿病女性达到理想的血糖控制水平,降糖药(尤其是格列本脲和二甲双胍) 可以用来作为妊娠期糖尿病患者的第一线治疗选择。这些药物是安全的,其疗效与胰岛素治疗相似。在妊娠中晚期或早晚期 GDM 患者中,治疗窗的机会通常较窄。因此,对于那些妊娠期血糖控制不佳的患者,必须密切的血糖监测,临床医生应根据血糖监测结果调整胰岛素的使用。


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