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视网膜静脉阻塞的抗血栓治疗：意大利血栓形成和止血学会 (SISET) 的立场声明

Francesco Paciullo ^1*、Emanuele Valeriani ^2*、Angelo Porfidia ^3*、Marcello Di Nisio ⁴、Marco P. Donadini ⁵、Rossella Marcucci ⁶、Domenico Prisco ⁶、Carlo Cagini ⁷、Paolo Gresele ¹、Walter Ageno ⁵

*Francesco Paciullo、Emanuele Valeriani 和 Angelo Porfidia 共同为第一作者。

¹佩鲁贾大学医学与外科系内科与心血管内科，意大利佩鲁贾；2罗马大学校园生物医学诊断与治疗医学系，罗马，意大利；3医学系，Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS，Università Cattolica del Sacro Cuore，罗马，意大利；4医学与衰老科学系，G. D'Annunzio 大学，Chieti-Pescara，意大利；5因苏布里亚大学医学与外科系，瓦雷泽，意大利；6佛罗伦萨大学“Careggi”大学医院实验与临床医学系，意大利佛罗伦萨；7意大利佩鲁贾佩鲁贾大学眼科内科和外科系

介绍

视网膜静脉阻塞 (RVO) 是异常部位的静脉血栓形成，可能累及视网膜中央静脉（中央静脉阻塞，CRVO）或其分支（分支静脉阻塞，BRVO）¹。

全世界有超过 1600 万人受到 RVO 的影响，使其成为仅次于糖尿病性视网膜病变的第二大常见视网膜血管疾病²。BRVO 和 CRVO 的年龄和性别标准化患病率估计分别为每 1,000 人 4.4 人和 0.8 人，老年人、亚裔和西班牙裔人群的数值更高²。RVO 的 10 年累积发病率介于 1.38% 和 1.92% 之间³。临床表现可能千差万别，从轻微的、有时无法察觉的视力障碍到重要的功能退化；新生血管性青光眼和视网膜脱离的发展是罕见的⁴. RVO 诊断需要眼科评估，包括准确的病史（症状发生的时间和持续时间）、眼压测量、眼底检查和视力评估。荧光素血管造影和/或光学相干断层扫描可以确诊并在诊断和随访期间客观地测量视网膜灌注和黄斑水肿⁵。

范围和方法

指导 RVO 抗血栓管理策略的证据很少，主要来自观察性研究和少数小型随机对照试验 (RCT)。本立场声明旨在为临床医生提供实用建议，帮助他们确定哪些患者可以从抗血栓治疗中获益，并根据目前可用的程序提出最佳管理建议。从开始到 2021 年 2 月，对 MEDLINE 和 EMBASE 数据库进行了系统筛选，并搜索了临床试验注册中心（即 clinicaltrial.gov）以从正在进行的研究中检索更多信息。

在文献回顾之后，对所选文章进行了严格评估，以制定一系列关于相关临床主题的陈述。这些陈述是由专家小组根据他们的专业知识和该领域的可用证据提出和讨论的。每个小组成员最终表达了他/她的同意或不同意（在线补充内容，表 SI). “推荐”表示专家组成员 (>75%) 高度一致的强烈声明，临床医生应考虑在大多数情况下采用这种做法。“建议”反映了较弱的指导声明，专家组成员 (50-75%) 只有中等程度的共识，临床医生可以选择采用该声明或使用替代方法来管理患者。由于高质量干预试验的不足，没有尝试对证据进行正式分级。

视网膜静脉阻塞患者的临床病史

RVO通常表现为突然的无痛性视力损害或丧失，主要是由于视网膜水肿的形成；它可能导致视网膜出血、青光眼、新生血管形成和导致失明的视网膜脱离⁶。CRVO 的特征通常是比 BRVO ⁷更严重的视力障碍和更低的自发缓解率。

关于复发性 RVO 风险的信息仍然有限，但病例数似乎表明这并不罕见；据报道，同一只眼病例在 2 年和 4 年随访时的累积风险分别为 0.9% 和 2.5%，另一只眼病例的累积风险分别为 7.7% 和 11.9% ⁸。最近一项为期 8 年的随访病例对照研究报告称，未经治疗的患者的复发率为 11.1% ⁹。高血压和高脂血症患者的 RVO 复发风险似乎更高¹⁰。RVO 患者发生心血管事件的长期风险更高。在几项研究中，心血管风险高于一般人群，发生中风、心肌梗塞和心血管死亡的风险大约增加^{两倍 9,11-15}. 六项研究（共 549 名患者）的荟萃分析结果报告说，RVO 患者的 Framingham 评分（10.1%；95% CI：9.9-10.2）显着高于 840 万年龄在 40-74 岁的人加拿大一般人群（风险百分比差异 = 4.1；95% CI：4.0-4.2；p<0.0001）¹²。

强烈建议适当管理相关的心血管危险因素（例如，动脉高血压、糖尿病、血脂异常）以降低未来并发症的风险¹⁶。然而，尚无关于不同治疗策略对 RVO 患者长期临床结局影响的数据。

视网膜静脉阻塞的发病机制和危险因素

RVO 通常与局部危险因素（例如，远视、青光眼）相关，这些危险因素通过增加眼内压促进淤滞，从而促进血栓形成。此外，广泛的系统性疾病和危险因素与 RVO 相关^5,11。许多观察性研究表明，RVO 与传统心血管危险因素（例如，高血压、糖尿病、吸烟、肥胖和血脂异常）、动脉粥样硬化和动脉血栓形成之间存在密切关系^9,16-19。有人提出，传统的心血管危险因素可能会通过动脉粥样硬化视网膜动脉的压迫而促进视网膜静脉中的血液淤滞¹. 其他非常规心血管危险因素，如脂蛋白 (a) 或血小板反应性增加，可能进一步促进 RVO 的发展^17,20,21。

易栓症在 RVO 中的作用存在争议^4,5。尽管 个别研究报告称 RVO 与一些典型的静脉血栓形成相关的易栓症改变（即高同型半胱氨酸血症、凝血酶原基因和因子 V 莱顿突变、抗凝血酶、蛋白 C 或 S 缺陷）之间存在关联，但最近的荟萃分析产生了相互矛盾的结果结果^20-26。抗磷脂综合征导致 RVO 风险增加约两倍，尤其是在三重阳性（即狼疮抗凝物、抗心磷脂和抗 β2-糖蛋白）患者中。同样，即使没有其他心血管危险因素，RVO 患者的抗磷脂抗体滴度也明显高于一般人群²⁷. 然而，对于抗磷脂综合征患者 RVO 的估计风险仍然存在担忧。在可用的研究中，狼疮抗凝物的发生率高于之前报道的，没有关于狼疮抗凝物测量时间（即抗凝治疗期间或之后）的信息，并且仅使用了活化的部分凝血活酶时间衍生测试，同时没有进行其他推荐的测试（例如，稀释罗素毒蛇毒液测试）²⁸。

 在年轻患者（年龄≤45 岁）、有静脉血栓栓塞家族史或个人史的患者以及没有心血管危险因素的患者中，RVO 与血栓形成倾向之间的关联最强^29-31。自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮）以及雌激素治疗也可能代表 RVO 的潜在危险因素，尽管证据有限^32-35。

视网膜静脉阻塞治疗

迄今为止，对于 RVO 治疗尚无普遍认可的金标准；治疗旨在减少局部并发症（例如水肿和新生血管形成）、促进再通和预防心血管事件³⁶。

局部并发症的眼科处理

眼科干预措施，包括地塞米松眼内植入物和血管生成抑制剂（例如贝伐珠单抗）的玻璃体内注射，旨在减少局部水肿和新生血管形成。最近一项包括 4 项随机对照试验和 12 项观察性研究的荟萃分析报告说，与血管生成抑制剂相比，地塞米松植入物在最佳矫正视力（平均差 -6.59；95CI：-8.87 至 -4.22）方面的小写字母增益更大³⁷。

已建议提高视力的其他治疗方法包括网格黄斑部激光光凝术、动静脉鞘切开术和玻璃体内链激酶⁵。

抗血栓治疗的疗效

抗血栓药物治疗和预防 RVO 的疗效数据不一致。可用的 RCT 很少，大多数数据来自小型、低质量的观察性研究，存在高偏倚风险（表 I）^38,39。

表 I 评估视网膜静脉阻塞 (RVO) 患者抗血栓治疗的随机对照试验

只有一项安慰剂对照试验的结果支持在 RVO 中使用抗血小板治疗。该研究比较了 89 名急性 RVO 患者接受为期六个月的噻氯匹定 250 mg 每日两次治疗与未治疗的情况。给予抗血小板药物后，视力改善明显更大，尤其是在血小板聚集增加和高脂血症的患者中⁴⁰。最近，来自 307 名急性 RVO 患者的前瞻性队列数据显示，与未使用抗血栓药物相比，抗血小板治疗显着降低了复发的绝对风险（阿司匹林降低 7.2%，噻氯匹定降低 9.2%）⁴¹。

在近期（15-30 天内）BRVO 或 CRVO 患者中比较帕肝素或达肝素与阿司匹林的三项随机对照试验评估了低分子肝素 (LMWH) 的疗效^42-44。Parnaparin 每日固定剂量为 12,800 国际单位 (IU)，持续 7 天，随后 6,400 IU，持续三个月，在 减少随访时的功能障碍（20.7%对 59.4%）和复发性 RVO（0%）方面明显比阿司匹林更有效vs 10%)，出血率没有任何差异⁴². 以类似的方式，达肝素以 100 IU/kg 的剂量每天两次持续十天，然后以 100 IU/kg 的剂量每天一次持续十天，与以 100 mg 一次的剂量给药的阿司匹林相比显着减少了新血管形成和视力损伤一天 20 天^43,44 . 随后的荟萃分析包括这三项研究，共涉及 229 名患者，证实了这些观察结果，报告称 LMWH 给药后不良眼部结果的相对风险降低了 78%，而玻璃体出血的风险没有任何增加³⁹。

观察数据表明，与抗血小板治疗相比，使用国际标准化比值 (INR) 介于 2 和 3 之间的华法林作为抗凝剂可能会改善眼部结果（即视力和血管再通），尤其是年龄 < 50 岁并患有抗磷脂综合征⁴⁵ . 磺达肝癸钠（每日 2.5 毫克）的数据仅来自小型病例系列，其中 11 名纳入患者中有 9 名 (81%) 在 13.5 个月的中位随访期间视力得到改善⁴⁶。

最后，迄今为止还没有临床研究评估直接口服抗凝剂 (DOAC) 在 RVO 中的作用。最近一项包括 281,970 名非瓣膜性心房颤动患者队列的研究报告称，接受 DOAC 治疗的患者 RVO 发生率高于接受华法林治疗的患者（比值比 1.59；95% CI：1.35-1.86），但风险较低眼内出血（比值比 0.86；95% CI：0.75-0.98）⁴⁷。

抗血栓药物在延长 RVO 二级预防和预防心血管事件中的作用仍未得到探索，因为 RCT 中的治疗持续时间从几周到六个月不等⁷。目前，没有证据支持抗凝治疗的使用（如果规定）超过 1-3 个月。

为了预防心血管事件，抗血小板药物的使用应基于心血管危险因素的总体评估和个体风险状况，可能将 RVO 视为未来事件的额外预测因子。根据目前可用的证据，图 1概述了管理 RVO 患者的建议方法。

图 1 处理视网膜静脉阻塞 (RVO) 患者的治疗方法 *小而孤立的视网膜出血并不代表抗血栓治疗的绝对禁忌症。当有指征时，在抗凝治疗的低谷水平下进行玻璃体手术。

抗血栓治疗和眼内出血

视网膜出血是 RVO 相当常见的并发症，是静脉阻塞或新血管生成的结果⁴⁸。诊断 RVO 时经常发现眼内出血，这使得治疗选择具有挑战性⁴⁹。然而，只有在黄斑下、玻璃体下和玻璃体定位的情况下，这些出血才需要及时干预（例如，激光光凝术、冷冻疗法或睫状体玻璃体切除术），以避免永久性视力丧失^50,51。尽管没有关于 LMWH 对出现视网膜出血的患者的安全性的可用信息，但三项随机对照试验的数据提供了令人欣慰的结果，表明接受 LMWH 的患者眼内出血的风险低于接受抗血小板治疗的患者^42-44. 在这些随机对照试验中，诊断时存在视网膜出血并不能排除患者被指定接受抗血栓治疗^42-44。

抗血栓治疗和玻璃体手术

RVO 患者经常接受玻璃体内注射治疗，有时还接受玻璃体手术治疗。在一个由 25 名接受玻璃体手术且服用华法林（INR 介于 1.5 和 3；中位数 2）的患者组成的小型病例系列中，一名患者出现了视网膜内围手术期出血。根据少数可用数据，在抗凝治疗的低谷水平进行玻璃体手术似乎是合理的^52,53。

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