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胆管癌和胰腺癌一线治疗失败后的治疗策略

2015-11-24 11:38| 发布者: admin| 查看: 1275| 评论: 0|来自: 丁香园

摘要: 胰腺癌和胆管癌（BTCs）发生率低，预后差，诊断时多为不可切除局部进展期或已转移。胰腺和胆管胚胎起源相同，生物学行为和病理特征相似。进展期或转移性疾病主要治疗手段是化疗，但一线治疗失败后几乎没有更多治疗选 ...

胰腺癌和胆管癌（BTCs）发生率低，预后差，诊断时多为不可切除局部进展期或已转移。胰腺和胆管胚胎起源相同，生物学行为和病理特征相似。进展期或转移性疾病主要治疗手段是化疗，但一线治疗失败后几乎没有更多治疗选择。意大利 Onesti 医师在 Expert Rev Anticancer Ther 杂志上发文，对文献中胰腺癌和胆管癌二线 / 挽救性化疗的临床数据进行总结，便于医师治疗选择。

采用如下关键词搜索 MEDLINE：二线化疗 / 挽救性化疗 / 节拍化疗和胰腺癌 / 胆管癌。研究只收录英文文献，并对已鉴定文献搜寻其相关文献。鉴于综述文章特点，对病例分析、未提供治疗细节、采用外推数据、因病例数增加过慢而提前结束试验的文章和只报告结果的摘要不予采纳。

胰腺癌

图晚期胰腺癌的一、二线化疗

1. 疾病负荷与治疗

世界范围内胰腺癌排第 12 位，发生率正在不断提高，与肥胖、老龄化有关，西方国家每年新发病例 20/100,000。世界范围内预期 5 年发生率大约 4/100,000。胰腺癌侵袭性强，不足 20% 的病例可治愈，虽然其发病只占所有癌症的 2.8%，但在癌症相关死亡中却排位第四，5 年生存率不足 10%。

大约 65% 病例发生在胰头，15% 在胰体和胰尾，余者发生于胰腺内分泌成分。由于出现症状晚，胰体胰尾肿瘤和胰头肿瘤相比预后更差。最常见的组织类型是腺癌（85%），较少见的类型包括神经内分泌肿瘤和导管内粘液乳头状肿瘤（5%），余者为囊腺瘤、腺泡细胞癌、胰母细胞瘤和实性假乳头状瘤。

手术是可切除肿瘤的主要治疗手段，根据肿瘤位置有几种方法：Wipple 胰腺十二指肠切除术、远端胰腺切除术和全胰腺切除术，并切除至少 12–15 个淋巴结。有研究对可切除或边界性可切除肿瘤采用新辅助放化疗降低局部治疗失败和阳性切缘可能。由于胰腺肿瘤预后差或未接受新辅助治疗，术后应给予氟脲嘧啶联合吉西他滨化疗，但 III 期试验未证实辅助性放化疗可使生存获益。

放疗联合化疗通常认为可以控制局部进展期疾病，但随机研究显示经 4 个月化疗控制局部进展期胰腺癌后，采用放疗联合化疗并不优于继续单纯化疗。转移性疾病的唯一治疗策略是化疗，很长一段时间内吉西他滨是局部进展期和转移性癌的主要标准治疗。

近期在东亚进行的一项 III 期试验证实单药 S-1 治疗胰腺癌总生存（OS）不逊于吉西他滨，S-1 是口服氟脲嘧啶衍生物，日本已批准用于胰腺癌，耐受性优于吉西他滨。但由于东西方人 S-1 的药代动力学和药理学存在不同，治疗活性和良好耐受性需要在西方人中进一步证实。确实高加索人 S-1 引起的 3–4 级消化道副作用更常见，分别为 21% 和 0%。

另有二项临床试验对 PS 评分良好的患者采用 FOLFIRINOX 或吉西他滨 + 纳米紫杉醇作为一线标准治疗，与吉西他滨单药相比，上述二个方案无进展生存（PFS）分别为 3.1 和 1.8 个月，但客观反应率（RR）在二项研究中仍低于 40%。在吉西他滨基础上加入靶向药物厄洛替尼，可以轻度增加进展性胰腺癌的生存。

2. 进展期疾病一线治疗后的选择

胰腺癌一线治疗后化疗几乎不再有效。研究很多，但有意义的结果有限，这些研究检测了吉西他滨治疗失败后无交叉耐药的药物疗效，包括依立替康、紫杉类、卡培他滨、S-1、奥沙利铂、培美曲塞，大部分 RR 不足 10%。回顾性研究显示四药联合方案基本都包含双药含铂方案或依立替康 + 氟脲嘧啶方案或含紫杉类的方案，治疗的客观 RR 为 0-24%，PFS 2–5 个月，OS 约 6 个月。

目前几乎没有随机对照研究发表，早期研究显示雷替曲塞联合依立替康是吉西他滨治疗进展后的有效挽救方案，与雷替曲塞单药相比，PFS 和 OS 更优。另有一项 II 期随机研究显示奥沙利铂联合 S-1 与单药 S-1 相比，并不明显改善 PFS 和 OS，但 RR 有改善。还有研究比较单药 S-1 和 S-1 联合亚叶酸二线治疗胰腺癌，并无明显临床获益且联合治疗组毒性更大。

一线吉西他滨治疗进展后，含喜树碱或铂剂的双药方案是研究最多的二线治疗，但只有一项头对头研究。FOLFIRI 和 FOLFOX 与观察组相比，临床结果无明显区别，OS 约 4 个月，FOLFIRI 与 FOLFOX 的疾病控制率分别为 23% 和 17%。

余下还有 4 个 III 期试验，第一项研究中吉西他滨治疗进展后，比较叶酸 + 氟脲嘧啶 + 奥沙利铂与最佳支持治疗（BSC），虽然因招募增长过慢试验提前中止，但这项研究表明二线化疗与 BSC 相比可使患者获益。

第二个是 CONKO-003 试验，共招募了 168 例吉西他滨治疗后进展的胰腺癌患者，随机接受叶酸 + 氟脲嘧啶（FF）或 OFF 方案治疗，中位 OS 和进展时间（TTP）分别为 3.3、5.9 个月和 2.0、2.9 个月，有显著性差异。除了 1-2 级神经毒性经常发生于 OFF 组外，二组耐受性良好，无显著差别，支持 OFF 方案作为吉西他滨治疗失败后的标准二线治疗。

第三个试验是患者在吉西他滨治疗失败后，接受烷化剂葡磷酰胺治疗，肿瘤恶性细胞中高水平表达葡萄糖转运子，可使葡磷酰胺优先摄取。但与 BSC 相比，有效性很低，且无生存获益。

最后一个是随机三臂试验，比较纳米药物 MM-398（含有脂质球包裹的依立替康）联合 5- 氟脲嘧啶和单药 5- 氟脲嘧啶，联合治疗组的胃肠道毒性高于单药，但 OS 和 PFS 获益。

随着对肿瘤生长、传播的分子途径的不断了解，不断有针对不同细胞靶点的新药问世。约 50% 的胰腺腺癌表达高水平 SPARC 蛋白，它可以将纳米紫杉醇导入腺癌细胞。也就是说纳米紫杉醇治疗胰腺癌时，基质内高表达 SPARC 与较好的预后相关。纳米紫杉醇的活性在吉西他滨治疗进展后的胰腺癌也显示了疗效。一项 II 期研究正在比较纳米紫杉醇与吉西他滨的作用。

EGFR 扩增是胰腺腺癌的常见特征，因此检测 EGFR TKI（厄洛替尼和吉非替尼）对进展性胰腺癌的作用，RR 低于 5%，联合治疗组中位 OS 超过 6 个月，厄洛替尼与安慰剂相比不改善 PFS，但对基线特征校正后发现厄洛替尼可以改善 PFS。

MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 是 KRAS 信号途径的下游靶点。KRAS 突变导致 EGFR 下游信号途径持续活化，这在胰腺癌中很常见。早期研究发现依维莫司的活性作用很小。司美替尼是 MEK 抑制剂，比较其与卡培他滨治疗曾接受过含吉西他滨治疗的进展期 / 转移性胰腺癌，OS 没有显著差异，但司美替尼的安全可控性更好。

Buparlisib 是全 PI3K 抑制剂，曲美替尼是 MEK 抑制剂，对含有 RAS 或 BRAF 突变的胰腺癌进行 1b 研究，结果显示其活性有限。靶向血管生成、多靶点激酶抑制剂舒尼替尼和单克隆抗体贝伐单抗也用于治疗难治性胰腺癌，结果依旧不满意。胰岛素样生长因子受体（IGF-1R），通过上调 VEGF 刺激血管生成，也是可能的治疗靶点，IGF-1R 的单克隆抗体即将面世。

研究领域的另一焦点就是胰腺癌化疗耐药的原因何在？多药耐药蛋白（MDR）表达可以将化疗药物由胰腺癌细胞内泵出，NF-kB 过度活化，这个核转录因子具有调节炎症、肿瘤发生和癌细胞凋亡的作用，这些都是研究热点。

体外新药研究包括逆向素，它是能与 MDR 结合的肽段，DIM 是 NF-kB 的抑制剂，二者都显示了治疗前景。然而肿瘤可以通过基质增殖、低灌注和降低药物分送导致 hedgehog 信号活化，导致动物模型对吉西他滨耐药，而使用 hedgehog 抑制剂能抑制基质增殖。

由于免疫治疗在实体瘤治疗中获得成功，李斯特菌免疫治疗平台（CRS-207）和 GVAX 疫苗平台最近也用于胰腺癌的治疗研究。II 期随机研究采用 2：1 比率，即 2 剂 Cy/GVAX 后再给予 4 剂 CRS-207（A 组），或是 6 剂 Cy/GVAX（B 组）进行比较，最常见的 3-4 级毒性作用有短暂发热、淋巴细胞减少、肝酶增高和疲劳。免疫治疗增加转移性胰腺癌生存，组 A 和组 B 分别为 6.1 和 3.9 个月。

由于现有研究检验效力很低、大多数为回顾性 II 期研究、研究规模小、获益仅为中等程度、治疗方案无甚显著不同，这导致对二线治疗选择缺乏结论性答案。如果患者初起接受 FOLFIRINOX 治疗失败，二线可选用含吉西他滨的方案，也有证据显示 OFF 方案也可作为标准二线治疗。

但很多胰腺癌患者无法承受多药二线化疗，所以仍需进一步明确既能控制病情进展，又能避免影响患者生活质量的治疗方案。基于此毒副作用小的疫苗治疗很受重视，目前有几项临床试验正在进行这方面的研究。

胆管癌

图转移性胆管癌的一、二线化疗

1. 疾病负荷与治疗

胆管癌（BTC）发病率并不高，多数国家胆囊癌和肝外胆管癌发病率介于 4-10/100,000/ 年，诊断时多为进展期，只有 25% 可切除。近年不可切除 BTC 预后改善，但 5 年生存也只有 10%。起源于胆囊、肝内外胆管及壶腹部的肿瘤，主要组织学分类是腺癌、乳头状癌和粘液腺癌。

手术是早期 BTC 的标准治疗，根据肿瘤位置不同有不同的术式：胆囊切除术治疗胆囊癌、肝切除治疗肝内胆管癌、胰腺十二指肠切除治疗远端肝外肿瘤，对肝门处肿瘤则需根据 Bismuth 分型进行手术。含氟脲嘧啶或吉西他滨的辅助性化疗，或是与放疗联合，以增加手术疗效，减少疾病复发。含氟脲嘧啶的放化疗可用于治疗不可切除的疾病。

对转移性疾病，化疗可有效控制疾病传播，吉西他滨联合顺铂是 BTC 标准一线治疗。双药方案与单药吉西他滨相比，PFS、OS 和 RR 更优。进一步比较吉西他滨 + 奥沙利铂（GEMOX）、氟脲嘧啶 + 叶酸和最佳支持治疗，GEMOX 组的 PFS、OS 和 RR 分别为 8.5 个月、9.5 个月和 30.7%，高于对照组。传统化疗基础上加入抗 EGFR 治疗不改善 BTC 的 OS。

2. 进展期 BTC 一线治疗进展后

毫无疑问，一线后治疗 BTC 的文献极少，因为 BTC 的异质性和少见性很难完成临床试验。而且病情迅速恶化、体能下降使得不足一半的患者有机会接受二线治疗。所以目前尚未明确 BTC 的标准二线治疗，临床上常采用转移性胰腺癌方案进行治疗。

目前尚无随机对照试验。一项回顾性研究中纳入了 378 例患者，只有 25%BTC 患者接受了二线治疗，共有几种化疗方案，但结果都让人失望，RR 只有 9%，PFS 和 OS 分别为 2.8 和 7.5 个月；大多数研究采用单药化疗，RR 波动于 0-33%；吉西他滨治疗失败后给予 S-1，PFS 和 OS 分别为 5.4 和 13.5 个月，这是研究中较好的结果；目前还有 II 期研究氟脲嘧啶联合奥沙利铂的治疗作用。

在靶向治疗时代，血管生成抑制、靶向酪氨酸激酶信号途径，控制基质反应和免疫反应都可考虑用于治疗 BTC。30% 的 BTC 中有 EGFR 和 HER2 过表达，而 50% 病例中有 VEGF 表达，EGFR 过表达与 VEGF 相关，是胆管癌不良生存的预后指标。

15% 的病例高表达肝细胞生长因子受体（MET），MET 是肝内胆管癌 OS 和 DFS 的独立预后不良因素。IFG-1R、MEK、PI3K、AKT 和 mTOR 也用于抑制肿瘤治疗，抗 VEGF 抗体、酪氨酸激酶和 MEK 抑制剂都在 II 期研究中进行评估，一些临床前数据显示有效，但临床结果却不尽人意。

总之现有结果对进展性的 BTC 治疗尚无结论，几乎没有临床试验评估靶向药物与化疗联合。需要进一步研究既有治疗活性、毒性可控的治疗方案。

节拍化疗

全身化疗通常尽可能使用可承受的最大剂量以达到最大疗效，但是标准化疗常需要休息才能从副损伤中恢复，而这段休息时间不但肿瘤有重新生长机会而且还是对耐药克隆的筛选。上世纪 90 年代出现了一种抗癌治疗新概念：反复低剂量抗增殖药物能抑制肿瘤生长。节拍治疗的主要作用是抑制血管生成，其它机制包括刺激抗肿瘤免疫、诱导树突细胞成熟和直接抑制肿瘤细胞生长。

关于节拍化疗的研究结果变化很大，既有满意结果也有疗效皆无，总体来说节拍治疗耐受不错，毒性轻微，毒性包括恶心、呕吐、转氨酶升高、疲劳和中性粒细胞减少。事实上只有少数研究纳入胰腺癌或 BTC 患者进行节拍治疗试验。

Steinbild 领导的 II 期试验招募了 37 例患者，癌症类型中包括胰腺癌和胆管癌，患者接受口服卡培他滨（500 mg，2/ 日）联合塞来昔布。结果显示耐受良好，既有抗肿瘤作用也有抗血管生成作用。Young 领导的 II 期试验中采用低剂量环磷酰胺、每周长春碱和罗非考昔治疗，47 例患者有 5 例胰腺癌。30% 患者临床获益、毒性中等。

另一项研究评估节拍性卡培他滨维持治疗胃肠道癌症时的安全性情况，结果显示毒性轻微，主要为 1-2 级疲劳和手足综合征。Miger 领导的一项研究中采用极低剂量卡培他滨治疗胃肠道癌症，35 例胃肠道肿瘤患者，疾病控制率 76%，6/35 例患者症状姑息长达 2 年余。

专家意见

胰腺癌和胆管癌是少见侵袭性疾病，预后差，肿瘤生长快，化疗效果差。治疗应是多学科治疗如手术、内镜治疗恶性胆管阻塞和胃梗阻、化疗和放疗。

转移性疾病患者较少有机会接受特别强烈的化疗，只有极少一部分患者有机会接受二线治疗。由于疾病发生率较低且进展快，较少有机会进行比较性研究，研究多为回顾性或非随机试验，目前只有 CONKO-003 一项 III 期研究，比较叶酸 + 氟脲嘧啶±奥沙利铂，结果支持 OFF 是吉西他滨治疗失败后，可以作为有效的二线治疗。

去年 ASCO 中 NAPOLI-1 试验结果支持 MM-398 作为前导治疗进展性胰腺癌。包含奥沙利铂、依立替康和抗 EGFR 的双药或三药方案治疗也有一些值得进一步研究。最后免疫治疗 Cy/GVAX+CRS-207 能延长生存且毒性较小，目前这一领域中研究很多，期待阳性结果。

比较性研究结果显示，在 FOLFIRINOX 治疗失败后，可以采用含有吉西他滨的方案作为二线治疗，含奥沙利铂或含依立替康可以作为吉西他滨治疗耐药肿瘤的二线治疗。有关 BTC 二线治疗的文献极少：只有少数研究招募了少量患者，而且没有随机试验。就 OS 而言，抗 EGFR、mTOR 抑制剂的疗效好一些，但所有结果需要进一步证实。

持续低剂量化疗治疗各种实体瘤的研究很多，其中也包括胃肠道癌。这种化疗方法的最大优势是良好的耐受性，老年患者和身体状态较差的患者也可以接受治疗，而且现有经验表明节拍化疗可用作耐药胃肠道肿瘤的姑息治疗。此外良好的耐受性使得节拍化疗特别适合联合化疗，但仍需要进一步研究。

总之更新、更有效的治疗胰腺癌和胆管癌的方法仍在探讨中，有很多工作要做，包括复杂的基因组改变、靶向治疗、发现新的抗增殖药物、节拍化疗等。免疫治疗已证实在实体瘤中的作用，能否在进展性胰腺癌中发挥作用仍拭目以待。此外很重要的一点是以什么指标做为治疗终点最合适，至少要保证患者生活质量不受太大影响。

未来 5 年展望

流行病学特征、侵袭性的生物学行为使得胰腺癌和胆管癌不能很好的进行具有检验效力的临床试验，尤其在二线治疗条件下。对既往接受过治疗的患者，控制疾病进展并尽量减少对生活质量的影响仍是首要任务。

未来 5 年内，有可能看到双药化疗或许优于单药化疗的结果以及新药对难治病例的治疗作用。然而太多驱动肿瘤生长和播散的分子机制尚不清楚，如何跨越单纯化疗将靶向治疗纳入也暂不可知，如何让免疫系统进一步发挥作用也需要进一步明确。

目前有许多临床研究正在进行，也许会为治疗带来新的选择，其中最让人激动的是免疫治疗领域，免疫治疗可能对胰腺癌产生较好的治疗作用，现有研究正在试图将免疫治疗单独作为新的标准治疗手段或与传统化疗联合作为标准治疗手段。