医院感染发病机制与临床特征

秋天童话

医院感染发病机制与临床特征

随着医院感染学科的发展和感染监控工作的深入，外源性感染已明显减少，而来自自体菌丛的内源性感染则在增加；后者不能为传染病的发病机制所解释。医院感染的临床表现部分与传染病类似，但更多呈非典型表现。只有了解医院感染的发病机制及感染的临床特征，才能认识和控制医院感染的发生。

一．感染疾病的共同特征

感染是微生物、寄生虫和人体之间的相互作用过程；不论在体外还是体内，这些生物因子有其自身的生长、繁殖、迁移、扩散的规律，只是在长期进化中部分微生物已与人体相适应，双方构成共生关系，人体有一定能力抑制其正常微生物群的过度增殖，并使之居住于原位。只有当外来的与人体不适应的微生物侵入，或当人体免疫功能下降、正常微生物群失衡或移位时，微生物才引起临床或亚临床感染，不论何种感染都具有病原体与人体相互作用的特征与后果。

（一）基本特征

1．病原体(pathogen)

感染性疾病与其他疾病的区别在于感染性疾病是由生物因子所致的疾病，病原体有细菌、真菌、立克次体、衣原体、支原体、病毒等微生物和寄生虫。近年新的传染病不断出现，说明还有许多新的病毒、亚病毒及病原体还有待进一步研究和认识。

2．传染性(infectivity)

感染性疾病均可在人与人之间传播，只是传染性有强和弱之分，强的有天花、鼠疫、霍乱、严重急性呼吸综合征(SARS)、禽流感等；弱的有机会致病菌所致的感染，后者所致的感染程度常和宿主免疫功能状态有关。传染性意味着病原体能通过某种途径感染他人。传染病病人有传染性的时期称为传染期，在每一种传染病中都相对固定，可作为隔离病人的依据之一。

3．流行病学特征(epidemiologic feature)

感染的流行过程在自然和社会因素的影响下，表现出各种特征。在质的方面有外来性和地区性之分，前者指在国内或地区内原来不存在，而从国外或外地传人的传染病，如霍乱、猴痘；后者指在某些特定的自然或社会条件下，在某些地区中持续发生的传染病，如血吸虫病、医院呼吸病区的铜绿假单胞菌感染。在量的方面有散发性流行和大流行之分。散发性发病(sporadic occurrence)是指某传染病在某地近年来发病率处于一般水平；当其发病率水平显著高于一般水平时称为流行(epidemic)；某传染病的流行范围甚广，超出国界或洲界时称为大流行(pandemic)；传染病病例发病时间的分布高度集中于一个短时间之内者称为暴发流行(epidemic outbreak)。传染病发病率在时间上(如季节分布)、空间上(地区分布)、不同人群(年龄、性别、职业)中的分布，也是流行病学特征。

4．感染后免疫(postinfection immunity)

人体感染病原体后，无论是显性或隐性感染，都能产生针对病原体及其产物(如毒素)的特异性免疫。保护性免疫可通过抗体(抗毒素、中和抗体等)检测而获知。感染后所产生的免疫属于自动免疫；通过抗毒素或特异性免疫球蛋白输注后获得的免疫，属被动免疫。感染后免疫的持续时间在不同传染病中有很大差异。一般来说，病毒性传染病，如麻疹、脊髓灰质炎、乙型脑炎等的感染后免疫持续时间最长，往往保持终身，但有例外，如流感。细菌、螺旋体、原虫性传染病，如细菌性痢疾、阿米巴病、钩端螺旋体病等的感染后免疫持续时间通常较短，仅为数月至数年，也有例外，如伤寒。蠕虫病感染后通常不产生保护性免疫，因而往往可以重复感染，如血吸虫病、钩虫病、蛔虫病等。医院内机会菌感染产生的免疫力弱且很快消失，故可重复感染和反复发作。

（二）病原体的入侵部位和体内定位

微生物必须在侵入部位处定植、繁殖，而后经过几种形式引起宿主局部或全身的感染症状与体征。

1．局部感染

局部感染是指微生物在入侵部位或体内某部位生长繁殖，引起局部病变或某器官病变，前者如切口感染，后者如肺部感染。局部感染可向其周围组织蔓延，如肺部感染可并发脓胸。

2．毒血症

病原菌在局部除引起炎症外，还可在局部产生毒素，后者进入血流，引起全身中毒症状，称毒血症，如细菌性痢疾。少数并无局部症状体征，仅有毒素所致远隔入侵部位的表现，如破伤风。

3．病原血症

微生物在入侵部位定居繁殖，并进入血流引起全身感染称病原血症。随着病原血症时间的长短和病原特点又分：

（1）一过性菌血症即病原菌侵入血流，但未在血中生长繁殖，仅短暂地经血向全身播散，常发生于拔牙、介人性诊疗后。一过性菌血症的中毒症状轻，可自限，常被临床医生忽略。值得注意的是一过性菌血症有时可引起远距离的感染灶，如脑脓肿、肝脓肿。

（2）菌血症即病原体侵入血流，并在其中大量生长繁殖，产生毒性代谢产物导致严重的全身中毒症状。为与全身炎症反应综合征区别，现又称脓毒症。

（3）严重菌血症  菌血症进展中出现低血压，或多脏器功能障碍或化脓性迁徙病灶。

（4）病毒血症有一过性、间隙性、持续性3种，均可导致靶器官病变，如流行性腮腺炎、病毒性肝炎。

以上各种形式间存在着联系，如局部炎症可由菌血症所致，也可发生在侵入部位。病原血症可来自局部感染灶，也可直接经昆虫叮咬或输血将病原体带人血流。有些感染找不到入侵门户者，多数来自肠道或静脉导管插入部位。

（三）病原体排出途径与意义

1．病原体排出的普遍性

病人、隐性感染者及病原体携带者均有病原排出。有的从呼吸道排出，如流行性感冒病毒等。有的从肠道排出，如鼠伤寒沙门菌、痢疾志贺菌等。有的病原体存在于血中，通过昆虫叮咬、注射、供血而离开人体，如疟原虫、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等。

2．排出途径的多重性

有的感染是单一排出途径，有的则可有两个或多个途径，如脊髓灰质炎、柯萨奇病毒感染主要从肠道排出，但早期可从呼吸道排出；艾滋病病毒可从血液、精液、唾液、乳汁等多个途径排出。

3．病原体排出的意义

不同病原体排出体外的持续时间长短不一，因此不同感染有不同的感染期(传染期)。排出的病原体在医院感染的散播和流行中有重要意义，因此针对不同感染的感染期而制定相应隔离期，可防止病原的扩散。

（四）感染性疾病的临床特征

1．临床分期

（1）潜伏期从病原体侵入人体起，到开始出现症状为止的时期称潜伏期。不同的病原体感染有不同潜伏期(见本章附录)。同一感染的潜伏期有一定范围，即最短、最长和常见潜伏期；其潜伏期长短与感染的病原体的量成反比，也与机体免疫功能相关。潜伏期对医院感染诊断有重要意义，不仅能确定某种感染是否发生在院内，而且也是医学观察、检疫或留观接触者期限的依据。

（2）前驱期即从起病(症状出现)到症状明显的时期。此期病人的临床表现为非特异性，如食欲不振、疲乏、发热，无定位和定位性特征。一般持续1～3日，但起病急骤者可无前驱期。

（3）症状明显期  即具有某种感染特征性症状体征的时期，如肺炎的咳嗽、咳痰；痢疾的腹泻、血黏液便；肝炎的黄疸。有顿挫型的传染病，如流行性乙型脑炎可无此期。另外医院感染中的免疫功能极低者，此期症状可不典型甚至缺如，如器官移植者肺部感染时可无咳嗽。

（4）恢复期此期病人的症状、体征基本消失，但体内尚存残余生化、病理改变，病原体也尚未完全被清除，血中抗体(IgG)效价呈高水平。部分病人还可有传染性。

（5）复发与再燃进入恢复期后，已稳定退热一段时间，而病原体再度繁殖以致原病症状再度出现称复发。在恢复期，体温尚未完全正常，又再度体温上升，症状加重称再燃。在医院感染诊断中，原病的复发、再燃不属另一次的新发感染。

（6）后遗症期  即恢复期后，病人的机体功能长期不能恢复，如病毒性脑炎后的意识障碍、化脓性脑膜炎后的肢体瘫痪和颅神经损伤。

2．常见的症状和体征

（1）发热与毒血症状大多数感染者有发热。病原体及其产物或免疫复合物刺激单核巨噬细胞、内皮细胞、B淋巴细胞等释放内生性致热源，如TNF、IL-1、IL-6、IFN等。内生性致热源通过血液循环刺激下丘脑体温调节中枢j使之释放前列腺素Ez(PGEz)，后者把衡温点提高，使产热超过散热而引起体温升高。寒战与发热伴脉速是严重感染常见的征象，不仅可作为感染的诊断依据而且具有评估感染程度和治疗效果价值。在免疫反应差的个体，可以无发热甚至表现为低体温，如老年人肺炎、新生儿败血症、器官移植受体的感染者；不论发热还是低体温者，均可出现毒血症状包括全身不适，疲乏厌食，头痛，肌肉、关节、骨骼疼痛等，严重者可有意识障碍、谵妄、脑膜刺激征、中毒性脑病、呼吸及外周循环衰竭(感染性休克)等表现，有时还可引起肝、肾损害，表现为肝、肾功能的改变。毒血症状又称中毒症状，系由病原体的各种代谢产物，包括细菌素在内的物质所引起。临床常凭借中毒症状的严重与否与非感染性发热区别，或借以评估感染的病原体。另外具有诊断和鉴别诊断意义的是热型，常见热型有：①稽留热，高热24小时体温相差不超过1℃，见于伤寒、斑疹伤寒等；②弛张热，高热24小时体温相差超过1℃，但最低点未达正常，见于伤寒菌血症缓解期、流行性出血热等；③间歇热，24小时内体温波动于高热与常温之间，见于疟疾、菌血症等，又称败血型热；④回归热，骤起高热，持续数日，退热几日后，高热重复出现，见于回归热、布氏菌病等；在多次重复出现，并持续数月之久时，称为波状热；⑤马鞍热，发热数日，退热一日，又再发热数日，见于登革热。

（2）感染体征浅表性炎症在局部有红、肿、痛、热的表现；内脏感染在触诊时有痛觉，有邻近体液体征，如肺部感染、脓胸等炎性改变、器官功能改变等；X线、B超有特征性表现。

（3）发疹许多感染性疾病在发热的同时伴有发疹，称为发疹性感染。发疹包括皮疹(外疹)和黏膜疹(内疹)两大类。皮疹的出现时间和先后次序对诊断和鉴别诊断有重要参考价值，如水痘、风疹多发生于病程第1日，猩红热于第2日，天花于第3日，麻疹于第4日，斑疹伤寒于第5日，伤寒于第6日等，但也有例外。水痘的疹子主要分布于躯干；天花的疹子多分布于面部及四肢；麻疹有黏膜疹(科普利克斑，Koplik’s spot)，皮疹先出现于耳后、面部，然后向躯干、四肢蔓延等。皮疹的形态可分为4大类：①斑丘疹(maculopapular rash)，多见于麻疹、风疹、柯萨奇及埃可病毒感染、EB病毒感染等病毒性传染病和伤寒、猩红热等；②出血疹(petechia)，多见于流行性出血、登革出血热等病毒性传染病，斑疹伤寒、恙虫病等立克次体病和流行性脑脊髓膜炎、菌血症等细菌性感染；③疱疹或脓疱疹(vesiculo-pustular rash)，多见于水痘、天花、单纯疱疹、带状疱疹等病毒性传染病，立克次体病及金黄色葡萄球菌血症等；④荨麻疹(urticaria)，多见于血清病、病毒性肝炎等。

医院内感染的皮疹需与甚为多见的药物性皮疹区别，药疹病人毒血症状轻，发疹前有用药史，具有一定的潜伏期，首次发疹平均在用药7～8日发疹，甚至停药后才发疹。药疹有明显瘙痒，同期皮疹有多形性，分布部位不定，一般血中嗜酸性细胞有不同程度升高，可追问到药物过敏史。

（4）单核一巨噬细胞系统反应在病原体和其代谢产物作用下，该系统呈充血增生反应，临床上表现为肝、脾、淋巴结肿大。

5．周围血中中性粒细胞增多多数细菌性感染的病人的周围血中性粒细胞增多，重度感染时还有核左移现象及胞内有中毒性颗粒出现。严重感染时，少部分病人可出现中性粒细胞减少，这在严重菌血症和肺炎时是预后不良的征兆。

二．内源感染机制

随着医院感染学科的发展和医院感染监控工作的深入，外源感染已明显减少，而内源感染却在增加，学者们对后者的发病机制作了大量研究。

（一）全身炎症反应综合征与脓毒症

1991年美国急症医学会和美国胸科医生协会对感染、毒血症、感染性休克提出全身炎症反应综合征这一概念，即各种感染陛或非感染性致病因素作用于机体所引起的一系列全身性炎症反应过程称SIRS(systemic in一{lammatory response syndrome)，SIRS可发生于临床多种情况。1992年，美国上述两个学会首次确定SIRS定义，并提出脓毒症与感染有关，但不一定培养出细菌。SIRS是指感染或非感染等任何致病因素作用于机体引发各种炎性介质过量释放和炎症细胞过量激活而产生的一系列连锁反应，或称“瀑布样效应”的一种全身性过度炎性反应病理生理状态，它既可以一开始就是全身性反应，称“单相速发型”；也可以是局部的，在初始打击后有一短暂稳定期，以后才进行性加剧，造成自身的不断损害，而发展为全身性反应，称“双相迟发型”。在这一动态的连续进程中，感染或创伤是启动扳机，起点和贯穿始终的是SIRS、脓毒症、感染性休克，终点是多器官功能障碍(MODS)，是发生炎症过度反应的结果。

（二）肠道屏障功能

肠壁除了具有机械屏障、化学性杀菌物质和免疫系统防止外籍菌的黏附和定植功能外，不可忽视肠道内的生态平衡。肠道微生态环境有很大代谢和生理差别，一般分三种不同环境：腔内粪流、黏蛋白层和黏膜表面。黏膜表面是固有的原籍菌，其与黏膜紧密接触，形成生物屏障。肠腔内流动的内容物中有暂时污染的微生物和来自邻近黏蛋白、肠黏膜逃亡的细菌；在近端小肠细菌密度低，主要为兼性厌氧菌丛，远端小肠和结肠居有众多微生物，以厌氧菌为多，也有需氧菌存在，肠道移位的细菌主要位于此。在肠道全长存在一厚层黏蛋白，含有与细菌生长有关的糖类与蛋白质，组成黏膜表面和腔内粪流间的过渡地带。在正常条件下，肠内粪流、黏蛋白质和肠壁细菌互不干扰，随肠蠕动向下移行。

（三）肠壁通透性和移位机制

肠道微生态学的稳定性，尤其厌氧菌是阻止细菌移位的重要因素之一。当盲肠中大肠埃希菌>109~10CFU／g，或厌氧菌<107CFU／g，即可发生细菌移位。机体发生应激反应时，为保证心脑重要脏器的血氧供应，减少了皮肤、内脏氧的输送。正常时肠黏膜绒毛的血管袢呈极度弯曲的环状结构，SIRS时则血流短路，血液从微动脉直接进入微静脉，肠黏膜缺氧而致屏障受损。移位的细菌具有产生黏附素的基因编码或产生毒素(如坏死性酶)，尤当释放大量内毒素时，可加重黏膜损伤，机会致病菌黏附肠壁，内毒素迅速吸收入血。SIRS的病因以内毒素为主，后者被单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞识别，释放多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及有血管活性作用的炎性介质前列腺素E2等。进而在细胞因子诱导下，激活内皮细胞和粒细胞，引起系列病理改变，巨噬细胞功能减退，至肠壁吞食细菌后不能杀菌而带菌至血流、淋巴结、远处器官，终使细菌移位，进而扩散导致内源感染、休克和MODS。总之胃肠道既是MODS的靶器官，也是致MODS的启动部位。