用药纠纷典型案例—青霉素类药物 ‖ 孙安修

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用药纠纷典型案例—青霉素类药物 ‖ 孙安修

来源：孙安修 爱爱医

青霉素类抗生素是B-内酰胺类中一大类抗生素的总称，按其特点可分为：


①青霉素G类，如青霉素G钾、青霉素G钠、苄星青霉素等。
②耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林等。
③广谱青霉素，如氨苄西林、阿莫西林等。
④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、哌拉西林、呋布西林等。
⑤耐酶的氮卓咪青霉素，如美西林等。


      青霉素作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，是化疗指数最大的抗生素。但青霉素引起的变态反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%一10%.严重者出现过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。青霉素类药品各种给药途径都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。变态反应的发生与药物剂量大小无关。对青霉素高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。

医疗纠纷简介


[案例1]

患者，女，37岁，因患风湿性心脏病每月需注射1支苄星青霉素。患者自带1支苄星青霉素针剂到某镇医院要求不做皮试直接注射。护士请示值班医师，医师表示不做皮试不能注射。患者再次恳求护士为其注射，护士碍于情面，不做皮试直接为患者注射1支西班牙产120万u的苄星青霉素。在注射过程中，患者当即出现变态反应，护士及值班医师马上采取抢救措施，并迅速将患者送往市医院，但抢救无效，患者于次日上午死亡。


市医疗事故技术鉴定委员会鉴定结论：患者死于青霉素过敏。经协商，由镇医院补偿患者。法院认为，护士违反青霉素使用规定，不做皮试直接注射造成患者死亡，其行为已构成医疗事故罪。被告犯罪后有悔罪表现，积极参与抢救，且死者家属已得到了经济补偿，可酌情从轻处罚。判决被告护士有期徒刑1年，缓刑2年。


[案例2]

孕妇患感冒咳嗽，其丈夫于当晚到诊所开药，医生询问病情后，即取阿莫西林胶囊2板、甘草片3片、白葡菌3片、沙丁胺醇1片包成6包，交给患者家属，并对患者家属说：“先吃阿莫西林胶囊1粒，如果吃1粒后没有反应，就再吃2粒，反应的症状是身上发痒，心里难受，过敏。”患者家属回家后即将药给其妻子服用，服药10分钟后，孕妇出现呼吸困难、呕吐，出门小便后，在回屋时倒在地上死亡。患者家属诉称，医生并未询问孕妇是否有青霉素过敏史，表明医师违反医疗常规。医生辩称，患者家属代妻子来开药时，已询问了孕妇是否有青霉素过敏史，患者家属说没有。


根据其他医院证明，该孕妇患有严重的妊高征，故孕妇是因妊高征而死。尸检报告书意见为：孕妇之死不排除过敏性休克所致。


技术室鉴定结论为：孕妇是否因服阿莫西林过敏致死，还是其他原因致死无法确认。


法院认为，医生在未见到患者、不知是否有青霉素过敏史的情况下给患者开阿莫西林胶囊是有过错的，2次法医鉴定均未排除过敏死亡的可能性，所以医生应承担赔偿责任。孕妇有病未亲自让医师诊治，而是由丈夫口述症状、代买药，说明对其自身健康未引起重视，加之自身是孕妇，患有妊娠高血压病，法医鉴定也不排除其他原因导致死亡的可能性，所以孕妇的死亡责任不应全部由医生承担，故认定原告、被告各承担50%的责任。

[案例3]
患者，男，16岁。因上呼吸道感染就诊，医师开出青霉素皮试单及青霉素注射处方，患者在该卫生院做了青霉素皮试，其结果为阴性，但未在该院输液，随后患者来到某村卫生室。村医看过患者的病历、处方和皮试单后，要求患者做皮试，患者称刚做过，村医未坚持即对患者进行青霉素输液，患者输液不久即感不适，自行拔出针头后出门，随即倒地，经抢救无效死亡。


事故鉴定委员会鉴定认定，村医在未对患者重新做青霉素皮试的情况下给患者注射了与卫生院皮试液不同生产厂家的青霉素，以致患者发生青霉素过敏性休克而死亡，属一级医疗事故（含责任和技术因素）。卫生局曾就青霉素使用专门作出规定，要求实施青霉素注射前，一定要验核注射卡，做到人、卡、皮试结果、药品批号四符合后方能进行注射。鉴于村医积极赔偿患方的经济损失并取得了患方的谅解，患方也请求法院对村医从轻处罚，法院做出了免予刑事处罚的判决。


[案例4]

患者因感冒到某村卫生所诊治，卫生所为其实施青霉素、双黄连静脉滴注，并采取“滴眼法”对患者进行青霉素过敏试验。次日患者再次到该卫生所治疗，值班医师又给患者注射了青霉素，与上次滴注的青霉素不为同一生产厂家，患者静滴青霉素后l小时左右死亡。尸检认为：患者符合青霉素过敏致急性过敏性休克死亡。


法院认为：青霉素应用前需详细询问过敏史并进行皮试。本案中卫生所给患者的第1次输液，使用的是“滴眼法”,而所谓的滴眼法在青霉素的使用原则中并无此方法。因此，卫生所的辩称不予采纳。其次，患者的前后2次输液使用的青霉素不是同一批号，卫生所应该再次进行皮试。卫生所违反操作规范，2次给患者输液均不按规范作皮内试验，致患者急性过敏休克死亡。卫生所错误明显，应当承担赔偿责任。

[案例5]

患者，女，20岁，患轻症感冒到村卫生室开阿莫西林，并在医师那里1次吃下了4颗。当天晚上，患者感到脸发烫、身上瘙痒难忍，过敏的症状逐渐显露出来。第2天患者到灌南县某医院诊治，医师诊断为上呼吸道感染，青霉素皮试阴性后，静滴青霉素。静滴过程中，患者感到身体不适，护士嘱其滴完。患者遂出现长期昏迷（16天），全身出现疱疹、血疱。
法院认为，患者发生变态反应后，护士仍嘱患者将余液输完，该行为与患者的人身损害之间存在因果关系，构成医疗事故。判决医院赔偿。

用药合理性评价


1、青霉素引起的变态反应

青霉素的致命弱点就是变态反应，变态反应发生率居各类药品变态反应的首位，而且以过敏性休克发生率最高，WHO统计，青霉素变态反应发生率为0.7%-10%,过敏性休克的发生率为0.004%-0.04%.青霉素引起的变态反应常在用药后几秒钟到5分钟内即发生，其病情变化迅猛，常令医护人员措手不及。临床表现主要有皮肤变态反应、消化道变态反应、呼吸道变态反应、过敏性休克，其中对人的生命威胁最大的是呼吸道变态反应和过敏性休克。随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。青霉素本身没有抗原性，不能直接引发变态反应。青霉素在培养发酵过程中，同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性高分子杂质，这些杂质是青霉素变态反应的主要过敏原。青霉素类各品种之间存在完全交叉过敏，对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素也过敏。


2、青霉素皮试方法
我国药典、药品说明书规定，使用青霉素必须先皮试，皮试阴性者才能使用。但有的国家药典并无此规定，例如美国、非洲国家因黑种人皮肤呈黑色而无法做皮试，或人种差异、药品质量差异，而无须做皮试。做青霉素皮试的目的是预防发生过敏性休克。青霉素皮试本身也有一定的危险性，约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试，所以皮试或注射给药时都应做好充分的抢救准备。


⑴传统的青霉素皮试法   步骤为：①配制青霉素皮肤试验溶液：第l步，青霉素钾盐或钠盐以生理盐水配制成为含20万U/ml青霉素溶液（80万U/瓶，注入4ml生理盐水即成）；第2步，取20万U/ml溶液0.1m1,加生理盐水至1ml,成为2万U/ml溶液；第3步，取2万U/ml溶液0.1ml,加生理盐水至lml,成为2000U/ml溶液；第4步，取2000U/ml溶液0.25ml,加生理盐水至lml,即成含500U/ml的青霉素皮试液；②用75%酒精消毒前臂屈侧腕关节上约6.6cm处皮肤；③抽取皮试液0.1ml（含青霉素50u），做皮内注射成一皮丘（小儿注射0.02——0.03m1）；④观察20分钟，如注射局部出现红肿，直径大于lcm或局部红晕或伴有小水疱者为阳性；⑤对可疑阳性者，应在另一前臂用生理盐水做对照试验。


⑵快速仪器试验法   即以青霉素过敏快速试验仪器进行皮试，其原理为在脉冲电场的作用下，将药品离子或带电荷的药品由电极定位无痛导入皮肤。操作步骤：①将青霉素皮试液（皮试液浓度为l万U/ml）和生理盐水各约0.1ml滴入导人小盘；②将导入小盘紧裹于前臂屈侧腕关节上约6.6cm处皮肤；③导入时间为5分钟，仪器到时自动报警；④药品导人完成后5分钟观察结果，如局部出现红肿，直径大于lcm或局部红晕或伴有小水疱等异常者为阳性。该方法的优点为操作简单、无痛、儿童较易接受，高敏体质患者如有感觉不适，可随时关机停止药品渗透。


⑶做青霉素皮试时的注意事项  ①极少数高敏体质患者可在皮试时发生过敏性休克，常于注射后数秒至5分钟内出现，应立即按过敏性休克抢救方法进行救治；②皮试用药含量要准确，配制后在冰箱中保存不应超过24小时；③更换同类药品或不同批号或停药3天以上，须重新做皮试。

3、青霉素类药品的皮试间隔时间
据国外文献报道，青霉素皮试与临床发生青霉素变态反应的符合率约为70%.临床用药中发现，在连续多日使用青霉素的过程中，也有个别患者出现了变态反应甚至过敏性休克，因而对于青霉素皮试问题给予充分重视是非常有必要的。
青霉素进人人体5天左右即可产生抗体，10天左右抗体形成达高峰，皮试的间隔时间应参照此规律。2004年卫生部委托中华医学会编著的《临床技术操作规范·儿科学分册》规定儿科患者停用青霉素3天后，如重新用药必须重新做青霉素皮试。《新编药物学》第15版要求：对于无青霉素过敏史患者，成人在7天内未用过青霉素、小儿在3天内未用过青霉素者均应进行青霉素皮试。参照青霉素停用7天（儿童3天）以上须重新做皮试的规定，对于连续用药或者间断时间没有超过3—7天的，临床上无须皮试。首都儿科研究所即规定，成人间隔在7天以上、小儿间隔在3天以上时，再次应用青霉素时须重新皮试。很多医院内部规定间隔时间为3天，即72小时。停用多长时间需重新做皮试的问题，目前卫生部和国家药监局尚没有明确、统一的规定。总而言之，一般认为连续用药的时候是相对安全的。

4、新生儿要做皮试
关于新生儿首次使用青霉素是否皮试，医学界尚有争议。文献有新生儿青霉素过敏的报道，因此多数主张新生儿在使用青霉素前要皮试。目前还没有哪一本权威书籍认为新生儿首次应用青霉素可以不做皮试的论述。《中华人民共和国药典·临床用药须知》和药品说明书上都注明青霉素类药品用前要做皮试，应理解为包括新生儿在内的一切患者。


5、口服青霉素也要做皮试

青霉素分为注射和口服两种剂型。口服品种有阿莫西林胶囊、青霉素V钾片、氨苄西林胶囊等。注射剂用前要做皮试这一点已为人们所熟知，但青霉素类口服制剂用前也应做皮试，许多患者认为IEI服青霉素是不需要做皮试的，甚至一些医师、护士、药师也误认为青霉素类I=I服药品可以免做皮试，这是一种错误观念。在零售药店青霉素类口服药品比比皆是，药店店员售药时多不嘱咐服用前需做皮试。国内医学文献报道多起口服阿莫西林、口服青霉素V钾片引起过敏死亡病例，死者有l岁、5岁的儿童，有45岁妇女，也有80岁老人。1996年5月至2001年5月的5年间，文献报道口服青霉素类所致过敏性休克20例，其中青霉素V钾片引起8例，阿莫西林引起8例，氨苄西林4例，2例抢救无效死亡。过敏性休克的特点：①以首次使用，在30分钟内发生频率高；②过敏症状以皮疹、血管神经性水肿为主，占50%;③抢救不及时或高敏体质者，可能引起死亡。近年陆续出现未做皮试就口服青霉素类药品引起过敏性休克甚至死亡的报告，因此，青霉素类口服药品用前应做皮试这一规定应予高度重视。


卫生部曾经组织多家医院，观察数万例口服青霉素的安全性，口服青霉素类药品的不良反应主要为药疹、胃肠不适、头昏等，发生率为0.7%——2.5%,未发现过敏性休克病例。在2000年版《中华人民共和国药典·临床用药须知》中明确规定：阿莫西林、青霉素V钾、氨苄西林等口服青霉素用药前必须做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。患者只要对任何一种青霉索类药品过敏，都不应使用其他青霉素类药品。国家药监局要求青霉素类药品的标签、说明书均明确载明上述内容。阿莫西林是最常用的青霉素类药品。调查显示，绝大多数医师不要求患者做青霉素皮试，就直接给患者处方阿莫西林，门诊患者取药后一般是回家自服，一旦出现过敏性休克，难以及时得到抢救。据悉，卫生部只在1997年批准过香港澳美制药厂生产的“阿莫灵”（阿莫西林）可在服用前免皮试，据此，很多药厂销售员也宣传自己药厂生产的青霉素类口服药品“免做皮试”.国家药监局于1999年10月1日规定各种口服青霉素的包装、标签和中文说明书以及相关宣传材料，不得再出现“服用前免皮试”字样。2005年版《中华人民共和国药典·临床用药须知》、口服青霉素类药品说明书，均明确标注“皮试阴性方可使用”.这等于重新明确，所有口服青霉素类，服用前都须做皮试。


6、应用青霉素应遵守的医疗规范
医务人员用药前应当询问有无药品过敏史并予以记录，对青霉素有过敏史者或高敏性体质者禁用。对于过敏体质或有过敏性哮喘等过敏性疾病患者，医师要特别慎重，尽可能不用青霉素类药品。使用前必须进行皮肤过敏试验，并予以记录。青霉素类药品的注射液、皮试液均不稳定，以现配现用为佳。皮试过程中应当直线近距离地密切观察并予以记录。应当履行相应的告知义务，如头晕应当及时告诉医务人员等并予以记录。在连续使用中，如换用同一厂家不同批号或不同厂家的青霉素时，应重新做皮试。注射青霉素后患者必须就地休息、观察30分钟，无变态反应后方可离开医院。患者发生变态反应，医务人员应当及时发现、抢救并予以记录。鉴于青霉素的变态反应，青霉素不可在患者家中注射。因为即使青霉素皮试阴性者也不完全排除注射过程中发生过敏，家庭中由于缺乏必要的抢救人力和物力，一旦过敏休克，后果不堪设想。

纠纷案例中的责任分析


纠纷案例l患者停用青霉素1个月，再次注射必然要重新做皮试。该案例护士明知此规定，却为患者直接注射青霉素，这种行为是医务人员严重不负责任的表现。对于药品说明书或诊疗规范中要求必须皮试的药品，如果处方上未注明皮试二字，护士心中虽有疑惑，但未向医师提出，仍按处方要求予以注射的护士和医师都负有直接责任。如果医师在处方上注明了皮试字样，但根据患者主诉以前用过青霉素、无青霉素过敏史，护士自作主张不做皮试即予以肌注的，护士承担直接责任。


乡村患者到诊所不便，尤其孕妇、老人、幼童由家人口述症状、代买药，是常有的事。案例2为患者这种不负责任的就医行为、乡村医师处方口服青霉素不做皮试的行为都予以警示。青霉素的皮试方法，医师、护士不可随意更改，只能按上述规定的皮试方法二者取其一。案例4医师采用“滴眼法”试验，非法定皮试方法，由此产生的后果不受法律保护。


案例5患者诊治过程中，村卫生室与医院均有过错：村卫生室未给患者做青霉素皮试就处方阿莫西林；被告医院询问用药史不详，阿莫西林过敏史患者仍使用青霉素。在患者静滴青霉素出现过敏时，更不能继续静滴，而应停药，并对症处理。有青霉素过敏史者，一般不宜进行青霉素皮试。案例5患者既然确认阿莫西林过敏，不论青霉索皮试结果如何，医师都不应再给患者使用青霉素，医师的行为严重违反青霉素钠药品说明书中的规定。


孙安修
男，1966年7月生，主任药师，执业药师，药理学硕士
扬州大学医学院药理学研究生导师，扬州市第一人民医院药剂科副主任、医院药学学科带头人。
先后在安徽省、浙江省、江苏省四家三级医院工作。
江苏省政府“333高层次人才培养工程”培养对象。
江苏省卫生拔尖人才。
《国家执业药师资格考试应试指南》（2015版）编写专家。
2015年、2016年国家执业药师资格考试命题专家。
扬州市有突出贡献中青年专家。
扬州市医学会临床药学与药事管理分会副主任委员。
主编我国第一部用药纠纷专著《用药纠纷典型案例评析》（人民卫生出版社2008年出版发行）。
主编《孕妇哺乳期妇女用药指导》（人民卫生出版社，2012年5月出版发行）。
全国普通高等院校十二五规划临床医学专业“5+3”教材《临床药理学》的副主编（2014年3出版发行，江苏科技出版社）。
工作方向：临床药学、新药研究、科研教学等，从事临床会诊、抗菌药物管控、用药合理性评价、本科及研究生教学、编辑《药讯》、用药风险与合理用药相关研究、医护人员合理用药培训等。