今日推荐综述：晶体液体治疗

zhouhaifa

今日推荐综述：晶体液体治疗

章萍   营口市中心医院

火凤凰翻译组出品

引言
Medea向Jason的年老父亲静脉中注入一种特殊准备的万能药物来拯救他，我们希望通过这个故事找到复苏的办法。尽管并没有这种万能药物存在，但静脉注射液的确是各种药物复苏方法中重要的一部分。在180多年前，静脉注射液首次被应用，尽管它的安全性及有效性并未确定，但已经被广泛应用。
从全世界范围来看，静脉注射复苏液体的种类多种多样，而具体选哪一种液体更是基于当地习惯、市场、价格以及方便性[1]。绝大多数静脉注射液被推向临床试验却没有经过像其他药物一样的审查机制。因此，这个领域的研究很少，也是近年来，关于不同的静脉注射液的相对有效性的研究才逐渐增多。
在这篇文章里，我们将基于动物实验、观察性研究及干预性研究结果，阐述几种不同晶体液的组成及病理生理反应，为对关于各种晶体液体的有效性比较的进一步研究提供方向。

无缓冲/不平衡晶体

1890年，Jakob Hamburger 首次提到0.9%氯化钠液体。到目前为止，仍然不清楚为什么0.9%氯化钠液体就成了大家所熟知的”生理盐水”。然而，使用这个词也许是因为0.9%氯化钠液体在临床中被广泛应用。尽管被称之为”生理”，但0.9%氯化钠液体并不是真正生理学意义上的”生理”。首先，0.9%氯化钠液体中含有的氯化钠浓度比血浆中的高，其次，0.9%氯化钠液体的强离子差与血浆不同。根据斯图尔特理论的化学方法描述酸碱平衡，液体的酸碱值PH一部分决定于它的强离子差（SID），也就是液体中强阳离子的总和（如：钠、钾、镁）减去液体中强阴离子的总和（如氯化物、乳酸盐）。细胞外液体的强离子差接近于40 mEq/l，然而0.9%氯化钠液体的强离子差却是0。在输注0.9%氯化钠液体后，由于血浆中强离子差的绝对减少，将导致代谢性酸中毒。

0.9%氯化钠液体通常被认为是相对高渗溶液，因为它的渗透活性组分的总和能达到308 mosmol/kg H2O（154mmol / l钠加154mmol / l氯化物）的理论体外摩尔渗透压浓度。然而，更准确的来讲，0.9%氯化钠液体应该被称为等渗溶液，因为它的主要成分钠和氯化物，仅部分具有活性，渗透系数为0.926。这样算来它的体内渗透压（张力）就应该是285 mosmol / kgH2O，这与血浆渗透压（张力）相同。

缓冲/平衡晶体

Sydney Ringer在1880年做的关于晶体组成对心脏收缩力影响的体内实验研究，让人们认识到向氯化钠溶液中加入其它无机成分的潜在益处。Alexis Hartmann 改良了Ringer的方案，他通过添加乳酸钠作为缓冲剂来进一步改良林格氏溶液，以此来治疗脱水患儿的酸中毒。

跟0.9%氯化钠液体不同的是，这种晶体缓冲溶液中含有与生理量一样或接近生理量的氯化物。0.9%氯化钠液体与平衡晶体溶液最关键的不同在于阴离子的存在，例如乳酸盐，乙酸盐，苹果酸盐和葡萄糖酸盐，它们的作用在于作为生理缓冲液来产生碳酸氢盐。另外，缓冲液体，像哈特曼氏溶液及乳酸林格氏液在体内的强离子差都基本相似，分别为27mEq/l和29mEq/l。相反，血浆-Lyte 148®在体内的强离子差却达50mEq/l。尽管平衡晶体溶液在成分设计上已经与人体血浆成分非常相似，但目前仍然没有可以应用的完全平衡或者生理意义上的“生理盐水”（见表1）。


历史上，在血液透析期间使用曾经将乙酸钠作为碳酸氢盐的替代物，因为碳酸氢盐与含有钙和镁盐的溶液不相容。早期研究表明乙酸钠溶液能有效地恢复代谢性酸中毒的患者的血液pH和血浆碳酸氢盐[2]。然而，近来越来越多的研究表明，在高容量肾脏替代治疗（RRT）的患者中，乙酸盐与它们的血液动力学不稳定性，血管舒张和负性肌力作用效应有关[3]。研究表明乙酸盐具有潜在心肌抑制效应[4]，它不仅可以降低狗的心肌收缩力以及血压，也可以使分离的灌注大鼠心脏模型的心肌收缩功能出现损害[5]。尽管存在于各种透析液中的少量乙酸盐（通常为35mmol / l），也可导致血浆乙酸盐浓度增加到生理水平（50至100μmol/ l）的10至40倍[6]。另外，使用乙酸溶液作为接受心肺分流术（CPB）的心脏病患者的循环引流，还将会导致短时间内乙酸盐浓度超过生理量。然而，不清楚这些是否具有任何不利的临床后果[7]。


尽管存在这些潜在的问题，但和使应含乳酸盐的晶体相比，在理论上乙酸盐溶液还是有优点的。乙酸酯能在全身代谢，不需要完全依赖肝脏代谢，并且它比乳酸更容易被代谢[8]。研究显示，乙酸酯在重度休克时候仍然能被代谢完全，而乳酸的代谢则被破坏[9]。乙酸的代谢不会导致血糖或胰岛素的改变，而外源性的乳酸盐则可以通过糖异生作用转化为葡萄糖，从而引起高血糖[10]。乙酸的转化无年龄差异性[11]，而且乙酸可以通过替代脂肪作为氧化燃料而不影响葡萄糖氧化或引起高血糖，因此乙酸还可以避免患者发生营养不良[10]。

对于葡萄糖酸盐的临床效应的了解还是很少。绝大部分葡萄糖酸盐（80%）以原形经尿液排出。在最近一份基于乙酸/葡萄糖酸盐的缓冲溶液(Plasma-Lyte 148®)和碳酸氢盐缓冲的晶体液在体外循环中应用的试验中，我们看到应用Plasma-Lyte 148®后引起了不可测量的阴离子的迅速增加，> 10mEq / l（很有可能是乙酸盐和/或葡萄糖酸盐），并且会一直持续到体外循环结束[12]。在这种情况下的葡萄糖酸盐和/或乙酸盐含量升高的临床意义仍然尚不清楚。
哈特曼溶液或林格氏乳酸盐都是低渗溶液，体内摩尔渗透压浓度（张力）的理论计算值约为254mOsmol/kgH2O。在围手术期应用低渗溶液将会引起明显的水负荷增加，并且通常由于生理应激引起抗利尿激素增多，导致体内多余的水不能够及时被排泄。因此，在术后就更容易出现液体正平衡，水肿以及体重增加。低渗溶液也因此被禁用于脑水肿或有脑水肿高危因素的患者。

表格一：常见的晶体溶液与人体血浆的比较

这些缓冲溶液除了种类不同，它们含有的阳离子及浓度也不同（包括钠钾钙镁），导致了它们的临床应用的不同。哈特曼溶液含有2mmol/L的钙离子，会和血液或血液制品形成沉淀或凝块，因此不能和血液或血液制品同时使用。最近发布了一份关于混含钙的溶液（包括哈特曼溶液和乳酸林格氏液）与头孢曲松同时使用会形成不溶性头孢曲松钙盐的警告[13]。

尽管一些作者认为0.9％氯化钠引起的高氯血症具有自限性，但有证据显示高氯血症是不良临床结局的独立危险因素[14]。Chowdhury AH等人招募了12名志愿者做了一项临床研究，让受试者在1小时内输注2升0.9％氯化钠，与血浆-Lyte148®的受试者相比，他们的肾动脉血流速度降低和肾皮质组织灌注减少，提示0.9%氯化钠带来的高氯血症可以造成肾功能的改变[15]。这份研究还发现尽管0.9％氯化钠与血浆-Lyte148®能够达到相同的血管内扩容效果，但0.9%氯化钠比血浆-Lyte148®更为显著增加细胞外液体积。这也意味着0.9％氯化钠更有可能造成液体超负荷和间质性水肿。

实验研究已经证实了0.9％氯化钠容易造成血液及胃肠道受损。稀释的全血的体外试验表明了，与0.9%氯化钠相比，乳酸林格氏液稀释后可以减少凝血酶的产生及血小板的活化 [16]。 在猪的身上，我们研究结果显示：代谢性酸中毒会通过抑制幽门收缩的振幅引起胃粘膜运动受损，从而导致延迟胃排空或胃轻瘫[17]。

0.9%氯化钠与晶体缓冲溶液的动物实验

近来，有项脓毒症动物模型的研究显示，血浆-Lyte14与0.9%氯化钠相比能减少急性肾损伤的发生并且可以提高生存率[18]。在这份研究中，60只大鼠被随机分为血浆-Lyte14组与0.9%氯化钠组，第1个小时按10ml/kg体重给液体，后面3小时按5ml/kg体重给液体,18个小时以后做盲肠结扎并穿刺。结果为0.9%氯化钠组的大鼠全部发生急性肾损伤（血浆-Lyte14组的发生率为76%，p < 0.05），并且损伤程度更严重。另外，和血浆-Lyte14组的相比，0.9%氯化钠组在急性肾损伤的组织病理学和生物标志物方面（尿液半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）的检测结果也更为严重。

一项以失血性休克的猪模型的试验中， 116头猪被随机分为不同补液种类及程度的小组中[19]，结果发现乳酸林格氏液组的24小时存活率比血浆-Lyte14组的高（分别为67%和30%），但0.9%氯化钠组和血浆-LyteR组的存活率没有统计学意义。

0.9%氯化钠与晶体缓冲溶液的观察性研究

大部分观察性研究的证据表明，在外科术后的重患中，相比晶体缓冲溶液，使用0.9%氯化钠具有潜在临床副作用[20–22]。一个样本量为1533个重症患者的单中心、开放性、6个月的连续性研究结果显示，从标准氯化物溶液（0.9％盐水，4％琥珀酰明胶或4％白蛋白）到氯离子限制性液体（Hartmann溶液，Plasma-Lyte和20％白蛋白），伴随着急性肾损伤发生风险以及重症监护室（ICU）里对肾脏替代治疗需求的降低[20]。组间的死亡率及住院或ICU住院时间无明显差异。最近发表的在策略改变前后12个月的分析（其中包括2994例患者）结果显示了持续降低的AKI发生率及减少了RRT的需求[23]。但是由于在这个观察性研究中同时发生溶液的多个变化，所以不可能确定哪一种因素改变（如果有的话）导致了观察结果的变化。

两份最大的关于评估晶体缓冲溶液及非缓冲晶体液的研究属于回顾性观察研究，收集的是从集中的健康经济数据库中来源的数据[21, 22]。最近，有人在53448例来自360家医院非手术的脓毒症患者中进行历时5年的研究，这些患者在ICU中的第二天就开始使用血管加压素，已经连续3天应用抗生素，并在此之前留取血培养[21]。在这份研究队列中，只用3365例患者（6.4%）的患者在住院的前2日中使用了”平衡溶液”，而对照组的3365例患者则并没有使用”平衡溶液” （只是使用0.9％氯化钠或5％葡萄糖）。结果显示，使用平衡溶液患者的死亡率比对照组降低了很多（分别为19.6%， 22.8%; RR=0.86, 95% CI 0.78–0.94,p = 0.001），但在急性肾功能衰竭发生率、透析发生率及住院或ICU住院时间的分析上无明显差别。平衡溶液组中的绝大多数患者之前已经使用过静脉注射液混合物，据报道称平衡溶液组中仅不到1％的患者仅使用过平衡溶液。进一步对患者根据其使用的平衡溶液与非平衡溶液的比例分层来研究，死亡相关风险随着患者使用的平衡溶液的比例的增加而逐渐降低。

有人针对非创伤性、开放性、普通腹部手术的271189例来自600家医院成年患者进行了类似的回顾性研究，其中30994例在手术当天使用0.9％氯化钠，926例使用平衡溶液（定义为无钙缓冲液，如血浆-Lyte或血浆-LyteA）[22]。倾向得分匹配组用来减轻基线组不平衡的问题，其中包括少数民族所占比例较高，商业保险较少，较高比例的患者来自非教学医院，通过急诊入院的比例较高，以及合并并发症较多，例如肾衰竭，糖尿病和充血性心力衰竭，这些患者仅接受0.9%氯化钠。从匹配分析来看，平衡溶液组的患者主要并发症包括输血及透析的发生率降低。然而，他们轻度胃肠道并发症的发生率升高了，而且延长了住院时间。

总的来说，来自现有的观察性研究数据表明，高氯化物、无缓冲的晶体液的使用可能与手术后主要并发症的发生相关，并增加了严重脓毒症患者的死亡率。然而，由于这些研究属于回顾性研究，并且还有潜在的未测量到的混合物质，因此基于目前观察性研究的数据结果上，还不能确定利用缓冲的晶体液来代替0.9％氯化钠是否是有益的。

关于0.9％氯化钠与缓冲晶体液的干预研究

直到2015年，所有关于比较0.9氯化钠及缓冲晶体液的研究仅仅是小规模（n＜100）而且主要侧重于短期生理或生化结果上的研究（见表2）。2014年发表了一份关于不同晶体溶液的比较的荟萃分析，数据来自于28项至少20例成年患者的前瞻性随机对照试验结果[24]。23项对酸碱平衡的研究显示，0.9％氯化钠可以导致血清pH的降低，血清氯水平的升高及碳酸氢盐水平的降低。11项对肾功能（尿量及血肌酐）作出分析，结果显示各种晶体液之间没有差异。在3项外科手术患者（n = 156）的研究中显示使用乳酸林格氏液的患者比使用0.9％氯化钠的红细胞容积减少。对有大出血风险的患者做探索性亚组分析中显示应用0.9％氯化钠可增加患者的出血风险。除此之外，乳酸林格氏液组和0.9%氯化钠组在患者的输血及手术性失血发生率之间的比较没有差异。
基于2014年以前发表的研究数据，NICE指南对在院内的成人静脉内液体治疗建议使用含130-154 mmol / l钠的的晶体进行液体复苏[25]。然而，该指南指出，在撰写本文时，现有证据有限，并且“质量差”。 迄今为止，一直是在异质性群体中研究，并且不足以在临床结果测量中检测到差异。NICE组织特别指出，将平衡溶液与0.9％氯化钠进行液体复苏比较的研究是高度优先的。

表2：在成人患者中对0.9％氯化钠与缓冲晶体液的主要介入性临床研究的总结

重症监护病房患者的液体治疗研究（SPLIT）计划
   
关于0.9％氯化钠与血浆-Lyte148&reg;用于静脉液体治疗的研究是一项由研究者发起的双国合作的研究计划，对0.9％氯化钠与缓冲晶体作为静脉液体治疗有效性进行比较。在早前关于该研究计划的试验设计、试验方法等内容已经发表[26]。在撰写本文时，六个计划中的对严重的和择期手术的患者中的四个关键性研究已经完成。

最大的一部分研究是关于0.9%氯化钠与血浆-Lyte148&reg;在重症患者中的液体治疗试验（SPLIT）。SPLIT计划是一项多中心、双盲、随机群体、双交叉性研究，将血浆Lyte -148与0.9％氯化钠作为常规ICU静脉输液来进行比较分析[27]。所有需要晶体治疗的ICU患者被纳入研究。将那些需要透析或在预计6小时内需要RRT的，或者将因器官捐赠或姑息治疗而进入ICU的患者排除。总共有来自4家新西兰三级医院ICU的2262例患者纳入了历时28周的这项研究。其中1152例分配到血浆Lyte -148组，1110例患者分配到0.9%氯化钠组。这两组患者具有相似的基本条件及入院诊断。结果显示，两组患者在急性肾损伤的发生率及RRT治疗的需求上没有差别，在机械通气的需要、ICU再入住率、ICU住院时间及住院死亡率方面也没有显着差异。

对参与SPLIT计划的患者还做了两项单中心的嵌套的队列研究。其中一项是针对251例实施了心脏手术的成年患者：131例为血浆Lyte -148组，120例为0.9%氯化钠组。结果显示两组患者术后胸腔引流量或术后重大并发症（死亡，心肌梗死，新发的局灶性神经功能缺损或需要透析的肾衰竭）的发生率并没有差异。然而，相比于血浆Lyte -148组的患者，极少0.9%氯化钠组的患者需要输注血制品（如红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板或冷沉淀）(30.5%和18.3%, p = 0.03)。另一项嵌套的队列研究是对69例胃肠道喂养不耐受的患者进行分析，这些患者的特点是预计需要机械通气大于48小时并且仅通过鼻胃管接受肠内营养，其中35例纳入血浆-Lyte 148组，34例纳入0.9％氯化钠组。我们将胃肠道喂养不耐受定义为在接受鼻胃管肠内营养后出现高胃残余、腹泻或呕吐。研究发现，尽管两组之间胃肠道喂养不耐受的发生比例相似，但在血浆-Lyte 148组的患者更容易出现高胃残余(11.4% vs.32.4%, p = 0.04)。

最后，还做了一项关于血浆-Lyte 148与0.9％氯化钠在接受大手术的成年患者中应用的安全性及有效性的单中心、前瞻性双盲研究。将肾功能衰竭终末期的、需要肝肾移植的患者剔除，纳入研究的患者为手术时间至少2小时且需要至少住院一晚，在这些患者的术前及术后连续3天使用试验液体。该项研究根据RIFLE标准对患者肌酐水平变化来分析急性肾损伤或肾衰竭的发生率。746例患者纳入血浆-Lyte 148组，634例患者纳入0.9％氯化钠组。两组患者在年龄，性别，体重指数，美国麻醉学会（ASA）状态，合并症的类型和数量，手术类型及持续时间等基本情况都具有相似性。血浆-Lyte 148组使用的液体量的中位数要比0.9%氯化钠组的稍大，为2000ml，而0.9%氯化钠的为1925ml。与使用血浆-Lyte148的患者相比，使用0.9％氯化钠的患者在术后第1天一过性高胆固醇代谢性酸中毒的发生率要更高，而术后急性肾损伤的发生率没有区别。那些年龄大、术中及术后第1天液体正平衡过多的患者容易发生急性肾损伤。两组在术后并发症发生率的比较上没有统计学差异，而且两组在住院时间的中位数上比较也是相似的。

结论
静脉液体是ICU患者普遍需要的治疗。虽然临床前期观察性研究数据提示选择晶体溶液可以改善患者预后，但目前可以令人信服的干预性研究数据证明这一点。近年来的研究数据显示，在重大手术后的ICU患者中应用血浆-Lyte 148或0.9％氯化钠，两者在肾脏相关并发症的发生率并没有差异。关于0.9%氯化钠或平衡/缓冲晶体在高风险人群中的应用需要更进一步进行大型随机对照试验，并且需要对临床结局进行分析包括死亡率。鉴于平衡/缓冲晶体溶液在目前临床上的广泛应用，我们还需要进行更多的关于各种缓冲晶体溶液的比较分析的高质量研究。

sxy

拜读了，谢谢发发老师的分享