奥沙利铂化疗致周围神经毒性的防治及护理

自由天空 · 发表于 2011-4-7 23:59:11

奥沙利铂化疗致周围神经毒性的防治及护理

韦素琼
广西柳州市中医院（545001）

化疗药物可损伤神经系统的任何部位，化疗引起脑病、脊髓病、颅神经病、周围神经病、肌病和卒中样综台征等。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，其疗效更好，毒性更低，抗癌谱更广[1]，目前广泛应用于胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤等常见肿瘤的治疗中，应用前景较好[2]。但是,奥沙利铂的毒副作用常常限制患者的应用,尤其是其神经毒性性反应,严重时可影响肢体功能导致患者的生活质量下降,也是导致患者不能保证术后化疗顺利完成的主要原因之一[3]。因此，探讨化疗药物神经毒性的机制及其防治护理措施已成为肿瘤治疗和护理中的研究热点。本文就奥沙利铂的周围神经毒性的防治现状及护理进展进行综述。

１周围神经毒性的分级

国内外有关化疗药物所致神经毒性的分级标准较多，目前尚无统一的标准，临床使用较多的为世界卫生组织和美国国立癌症研究所制定的分级标准。由于不同化疗药物神经毒性特点不完全相同，有些药物研发机构为了更好地判断其神经毒性持续时间和严重程度，也建立了专门的分级衡量标准。如奥沙利铂研发机构[4]。不同机构对于神经毒性的分级标准有一定的差异，其简要比较见表1[5-6]。

表1 神经毒性分级标准

标准制定单位	Ⅰ级	Ⅱ级	Ⅲ级	Ⅳ级
世界卫生组织美国国立癌症研究所奥沙利铂研发机构肿瘤中心	短时间感觉异常和(或) 腱反射降低腱反射消失或感觉麻木(包括针刺感)，但不影响功能短时间的感觉异常，感觉麻木	严重感觉异常和(或)轻度无力感觉缺失或感觉麻木（包括针刺感)，影响功能但不影响日常生活活动治疗周期间持续存在的感觉异常，感觉麻木	不能忍受的感觉异常和(或) 明显的运动丧失感觉缺失或感觉麻木(包括针刺感)，影响日常生活活动感觉异常，引起功能障碍	瘫痪长期感觉缺失，影响功能

2 奥沙利铂周围神经毒性的表现

奥沙利铂的周围神经毒性是指在使用奥沙利铂后出现的周围神经感觉麻痹或缺损，乃至感觉共济失调及功能障碍等，可短暂出现或持续存在，依其临床特点的不同可分为两种类型：急性神经毒性和慢性累积性神经毒性。

2．1 急性神经毒性

急性神经毒性[7]在奥沙利铂低累积量时即可发生，发生率为85%—95%，表现为周围神经感觉麻痹或缺损，约12%伴功能障碍，约1%—2%发生急性喉痉挛（主要表现为主观感觉上的窒息感）。急性神经毒性常在用药几小时后发生，高峰期在用药后24-48h，一般不超过7d。临床症状表现为肢体末端或口周区感觉障碍（肢体末端麻木和疼痛、咽喉部感觉麻木、喉和颚的紧缩感、舌部感觉异常及语言障碍等）或／和感觉异常（蚁行感、异物感、针刺感等），伴或不伴痛性痉挛，遇冷刺激常会激发和加剧。其症状在治疗间歇期通常会减轻，具可逆性，但随治疗周期的增加而加重。

2．2 慢性累积神经毒性

慢性累积性神经毒性[8]的发生率与奥沙利铂的累积剂量(D)密切相关：在D≥540mg/m2的患者中常见，当D达650~700 mg/m2时，10%的患者出现持续性症状,出现感觉神经症状并导致功能障碍，在D为780~850 mg/m2时为15%，但在D为ll70mg/m2时则高达50%。有报道使用不同的给药间隔和积累剂量，给药间隔时间越短，总剂量越大，神经毒性的严重性越高，但均为可逆的[9]。慢性累积性神经毒性表现为周围神经感觉麻痹、缺失、感觉共济失调及功能障碍，出现上下肢麻木、震荡感受降低、本体感受迟钝、精细分辨力减退，严重时可影响肢体功能，书写及扣钮等精细动作困难。其临床特点为感觉障碍持续不退，并随累积剂量的增加而加重，不会因冷刺激而被触发，但有报道在新辅助化疗后进行手术会使症状加重或恶化。症状一般在停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15周[10]，约40%的患者能够在6～8个月内完全恢复。

3 奥沙利铂周围神经毒性的机制

3．1 急性神经毒性的机制

急性神经毒性产生可能与一过性的钙依赖的钠通道功能失调有关，奥沙利铂中释放出的草酸鳌合了游离的钙离子，延缓了电压门控性钠通道的失活，导致钠离子内流增加，从而表现为周围神经的高敏感性与高兴奋性,这可以解释冷刺激诱发的急性神经毒性综合征中感觉过敏和痛性神经病。也有研究认为出现上述急性症状可能属于可逆性的神经膜功能反应现象，与注射过程中药物的血浆峰值（Cmax）相关[11]。目前临床上已经提出通过凋控钠离子通道的方法来预防急性神经毒性的发生，主要包括一些钠离子通道阻滞剂和钙剂、镁剂。

3．2 慢性神经毒性的机制

奥沙利铂慢性累积性神经毒性的主要损伤部位为后根神经节(DGR)，可能通过与后根神经节内神经元的某些蛋白的特殊位点结合，直接绑定转录因子影响rRNA的合成，使蛋白质合成障碍，核仁固缩，从而引发周围神经系统病变[12]。Donselli等[13]通过对顺铂和奥沙利铂对成人神经纤维瘤细胞的神经毒性作用的比较研究发现，奥沙利铂毒性性质与顺铂相似，作用机制不仅包括DNA的损伤，而且包括参与细胞凋亡和细胞周期平衡的特殊分子调控。动物实验表明奥沙利铂可使小鼠脊髓背根中心神经元细胞核仁明显减小，神经传导速度减慢[1]。

4 澳沙利铂周围神经毒性的防治措施

4.1 调整输注的时间及剂量

急性神经毒性可通过控制输注时间(2-3h)、避免冷刺激（包括冷饮、冷空气等）来预防。发生急性喉痉挛时，可予抗组胺药和支气管扩张剂，但即使不作任何处理，这些症状也可迅速逆转，而在以后的治疗中需将奥沙利铂输注时间延长到6 h，并在给药的最初1-2 h内避免冷刺激。

慢性累积性神经毒性的预防和控制，应根据症状持续时间及严重程度调整奥沙利铂的剂量，由此de Gramont[14]等提出了“stop-and-go”策略：当达到预先定义的L-OHP（奥沙利铂）累积剂量或出现一定程度神经毒性时停用L-OHP（Stop），当感觉神经毒性已减轻或恢复或需要L-OHP治疗以阻止肿瘤进展时再用L-OHP（go），以在L-OHP抗瘤活性存在时延长其治疗时间，增加个体耐受累积剂量，直至达神经毒性阈值。

4.2 药物防治

在抗肿瘤药物神经毒性的治疗及预防研究中，一些神经调节剂、神经保护剂、抗氧化剂或细胞膜保护剂已经过临床验证，具有一定疗效，如阿米福汀、卡马西平、钙剂、镁剂、还原型谷胱甘肽、维生素E、锂盐等，现已应用于临床[1-4][12]。而有关生物制剂对神经轴突的保护作用，目前尚在Ⅱ期临床试验中。神经生长因子对神经病变的治疗作用已进人Ⅲ期临床试验，但并不如Ⅱ期临床试验那么有效，还有待于进一步研究[15]。

4.3 中医认识及治疗

中医学认为奥沙利铂致周围神经毒性属于“麻木”、“痹证”、“血痹”、“虚劳”的范畴[16-19]。辨证分析其病机为“气虚血瘀、寒凝络阻”。本病是血瘀、血虚为患。因正气不足，复加邪毒内侵，致使血行不畅，脉络瘀滞，气血不能达于四末，肌肉筋脉失于濡养，故临床表现为手足疼痛、麻木和感觉异常、迟钝。有学者报道，根据辩证选用中药治疗能够取得一定疗效，并有提高机体免疫力、巩固化疗效果的作用。如汤秀红[17]报道使用活血通络方药治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性治疗组有效率75%；唐玉英[18]报道用如意黄金膏治疗奥沙利铂化疗后周围神经毒性反应45例中有效率为65%；娄彦妮，贾立群，邓海燕等[19]在临床研究中报道外用通络散治疗奥沙利铂化疗致周围神经毒性反应的有效率达93.3%。目前虽已有许多研究发现一些中药可以防治奥沙利铂引起的周围神经毒性，但迄今为止，大部分的研究尚处于临床前期及Ⅰ期研究阶段，仍需大规模临床随机试验进一步验证上述措施在防治奥沙利铂所致神经毒性的作用。

5 周围神经毒性的护理

5. 1 心理护理

大多数患者经历手术的反复化疗后,由于疗效不明显而对奥沙利铂心存疑惑，对其疗效和不良反应不了解；再者奥沙利铂相对一般化疗药物价格昂贵,对患者经济上也有一定压力。故患者常表现为忧郁、焦虑、烦燥，从而使身体反应敏感等。对此责任护士在其化疗前应适当介绍化疗时可能出现的周围神经毒性等不良反应，同时让患者及时报告以便及早采取干预措施，同时也要让患者了解只要早期处理，此毒性反应是可逆的，使其调整心态，积极配合治疗[20-22]。

5．2 准确评估化疗过程中患者神经损伤情况

护理人员要认真观察患者病情，通过交谈、沟通．耐心倾听患者主诉，了解患者有无四肢麻木、感觉异常、肌肉痉挛、振动感、灼热感等症状，及时发现神经毒性症状。因重度神经毒性反应可造成肢体功能障碍，影响生活及生存质量，故应及时通知医生给予相应治疗，如暂停化疗或更改化疗方案，服用神经末梢营养药物等[3][23]。

5．3 依据奥沙利铂药物特性采取护理措施

使用奥沙利铂的患者要禁止饮用冷水，禁止接触冷的物品，防止遇冷引发急性神经毒性[5]。备毛线手套，从化疗当天即嘱患者戴手套，以免接触床档、输液槊等金属器物。以免有冷感而加重肢端麻木，因低温刺激可诱发咽喉痉挛，故指导患者用温开水刷牙、漱口；洗头、洗脸、洗手、淋浴均用热水；饮食温软，水果用热水浸泡加温后食用；加强保暖，防止受凉。使用奥沙利铂化疗期间如化疗药物外渗，不得按常规冰敷，应采用利多卡因加地塞米松局部封闭后以喜疗妥外涂。对主诉肢端麻木较重者，可采取按摩、热敷等护理措施来减轻四肢的麻木、刺痛感[24]。

5．4 其他护理措施

配制奥沙利铂药物需用5%葡萄糖精50-500ml稀释，不能与碱性制剂一起使用，也不要用含铝的静脉注射器具，否则会加重外周神经毒性。曲琼萍等[25]主张鼓励患者多饮水，从而减少药物毒性作用，降低神经毒副反应。段小芳[26]在降低神经毒副反应的护理体会中提及要针对患者的毒性反应程度采取不同的护理措施：I级者输液完毕后给予50％硫酸镁溶液温湿敷48h。Ⅱ级及以上者输液完毕后给予金黄散加蜂蜜温寝敷 48h以上，也可有效减轻周围神经毒性反应。

5．5 化疗后健康教育

指导患者及家属加强保护意识，防止受伤。四肢感觉异常I级者，应经常保持四肢清洁，可戴手套、穿袜子保护；感觉异常Ⅱ一Ⅳ级者，要避免受压和冷热刺激，防止烫伤和冻伤，避免皮肤受损，尤其是手指、脚趾[23]。建议患者冬季穿暖和的衣服，注意手脚保暖。夏天可穿长袖上衣，不能吹电扇，以免发生肢体痉挛和肢体麻木；化疗当天开始戴手套，以免接触床档、输液架等金属物体有冷感而加重麻木[18]。做家务，如清洗衣物时要用温水，最好戴手套；不要用无感觉的部位直接接触危险的物体，如运转的机器、搬运重物；烧水煮饭、吸烟时防止烫伤无感觉区[27]。腱反射消失、肌肉痉挛、肌力下降有振动觉的患者要避免上下楼梯，房间内禁放锐器，较硬且有棱角灶用棉垫包裹，减少碰撞[24]；独自活动时可用拐杖，必要时专人护理，防止意外发生。指导患者对感觉异常部位多加按摩，在肢体允许范围内进行主动及被动活动，以保持和增加关节话动度，防止肌肉挛缩变形，并保持肌肉的生理长度和肌张力，改善局部循环，促进神经再生，早日康复[28]。

6 小结

综上所述,奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药，广泛应用于胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤等常见肿瘤的治疗中,并取得较好的疗效。但由于其周围神经毒性的发生率较高,目前在肿瘤治疗和护理中已越来越受到重视和关注。从目前资料看，由于其毒性机制还有待于进一步的研究，药物防治的疗效仍需大规模的临床试验进一步证实，因此要防治奥沙利铂化疗所致的周围神经毒性反应，调整药物输注的时间、健康教育、采取针对性的护理措施等护理工作就显得尤为重要，但国内外相关护理研究较少，仅有少数文献提及相关的护理体验。随着二十一世纪新的护理模式的转变，循证护理、临床护理路径等将为探讨奥沙利铂化疗致周围神经毒性的护理指明方向。

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